5 آمینو 1MQ پپتید تزریق و تحقیقات فعالسازی مسیر NAD+

رابطه بیولوژیکی بین سرکوب NNMT و فراوانی NAD + در حال حاضر در حال مطالعه است. NNMT متیلاسیون نیکوتین آمید را به N-متیل نیکوتین آمید تسریع می کند. نیکوتین آمید توسط این فعالیت آنزیمی از استخر سلولی حذف می شود و بلوک های ساختمانی NAD+ مسیر نجات را کاهش می دهد. فعالیت NNMT در بافت چربی در طول اختلال متابولیک افزایش می‌یابد و بازسازی NAD+ را کاهش می‌دهد. طبق مطالعات آزمایشگاهی، تزریق پپتید 5 آمینو 1mq تنها به NNMT متصل می‌شود و فعالیت آنزیم آن را مهار می‌کند.

سرکوب NNMT باعث افزایش NAD+ می شود که بسیاری از مسیرهای سیگنالینگ را فعال می کند. Sirtuins، NAD{2}}داستیلازهای وابسته، فعال می شوند. روشن کردن SIRT1 فاکتورهای رونویسی مانند PGC-1 و FOXO را غیر استیله می‌کند. این مکانیسم‌های مبارزه با استرس{11}}را افزایش می‌دهد و میتوکندری را رشد می‌دهد. این آبشار متابولیسم اکسیداتیو و تنفس سلولی را در سیستم های آزمایشی بهبود می بخشد. علاوه بر این، تحقیقات اضافی نشان داده است که حسگر انرژی سلولی تغییر می کند. فعالیت AMPK (پروتئین کیناز فعال شده با AMP) زمانی که NAD+ متعادل باشد، بهتر با سوبستراهای انرژی هماهنگ می شود.

آزمایشگاه های مختلف از 5 آمینو 1mq برای تحقیق در مورد زیست شناسی NAD+ استفاده کرده اند. مدل‌های چاقی ناشی از رژیم غذایی پیش بالینی چیزهای زیادی در مورد تنظیم متابولیک به ما آموخته است. در طی هشت هفته، بیمارانی که روزانه 50 میلی گرم بر کیلوگرم از دارو مصرف می کردند، 18 درصد وزن بدن و 35 درصد از توده چربی اپیدیدیم خود را از دست دادند. همراه با این بهبودها، گلوکز ناشتا 22٪ کاهش یافت و مقادیر HOMA{11}}IR 40٪ افزایش یافت که نشان دهنده حساسیت به انسولین است. مطالعات روی بافت چربی 60٪ فعالیت آنزیم NNMT کمتری را نشان داد. این نشان دهنده دستیابی به هدف بود. مکانیسم پیشنهادی با 2.3 برابر غلظت NAD + بافت تایید شد. مقدار کپی های DNA میتوکندری 1.5 برابر افزایش یافت که نشان می دهد تشکیل میتوکندری افزایش یافته است.

پلتفرم‌های تحقیقاتی سلولی، بررسی‌های مکانیکی کامل‌تر- ارگانیسم‌ها را ارائه می‌کنند. شاخص های پیری در مدل های فیبروبلاست انسانی تیمار پیری تکراری با 10 میکرومولار 5 آمینو 1mq به مدت 72 ساعت کاهش یافت. گروه‌های سلولی بتا{7}گالاکتوزیداز{{8} از 68% به 32% کاهش یافتند، همانطور که بیان پروتئین p21 و p16، واسطه‌های توقف چرخه سلولی کاهش یافت. این نشان می‌دهد که مهار NNMT ممکن است NAD+ را دوباره پر کند، که ممکن است بر پیری سلول تأثیر بگذارد. این نتایج نشان می دهد که NAD+ بر بسیاری از فرآیندهای نگهداری سلولی به طور همزمان تأثیر می گذارد.

فرآیند نجات منبع اصلی NAD+ برای سلول های انسانی است. نیکوتین آمید آزاد شده پس از استفاده از NAD+ را بازیافت می کند. مونونوکلئوتید نیکوتین آمید توسط NAMPT تولید می شود. Nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase NMN را به NAD تبدیل می کند+. این چرخه ذخیره NAD+ را در شرایط فیزیولوژیکی طبیعی حفظ می کند. NNMT این چرخه را با متیل کردن نیکوتین آمید به جای نجات آن می شکند. بدن باید N-متیل نیکوتین آمید را حذف کند، که نمی‌تواند NAD تولید کند{10}} این "نشت" متابولیک زمانی که mRNA NNMT در شرایط ناسالم افزایش می‌یابد به یک مشکل اصلی تبدیل می‌شود.

به دلیل الگوهای بیان NNMT، بافت های مختلف واکنش متفاوتی به مهار NNMT نشان می دهند. این به طور قابل توجهی غنی از بافت چربی است و آن را در برابر مسدود کننده های NNMT آسیب پذیر می کند. NNMT همچنین در بافت کبد به وفور یافت می شود، اگرچه کمتر از انبارهای چربی است. بیان NNMT در عضله اسکلتی خفیف است و با استرس متابولیک افزایش می‌یابد. آزمایش‌ها نشان می‌دهند که 5 تزریق آمینو 1mq پپتید سطوح NAD+ را در بافت‌های بالا{7} NNMT افزایش می‌دهد. سطح NAD+ در بافت چربی دو تا سه برابر اما در عضله فقط یک تا دو برابر افزایش می یابد.

میتوکندری ها با فسفوریلاسیون اکسیداتیو ATP تولید می کنند و به NAD+ نیاز دارند که برای زنجیره انتقال الکترون ضروری است. NADH از الکترون های سوبسترای متابولیک در طی گلیکولیز و چرخه اسید سیتریک تشکیل می شود. مجتمع I از زنجیره تنفسی الکترون ها را از این نسخه کاهش یافته دریافت می کند. این امر تولید ATP را با پمپاژ پروتون ها آغاز می کند. سلول ها با مهار NNMT، NAD+ بیشتری دارند و ظرفیت تنفسی میتوکندری را بهبود می بخشد. محققان مصرف اکسیژن میتوکندریایی بیماران تحت درمان را ارزیابی کردند.

انعطاف پذیری متابولیک سلولی به آنها اجازه می دهد تا سوخت را بسته به در دسترس بودن سوبسترا بسوزانند. وقتی کربوهیدرات‌ها فراوان باشند، سلول‌های سالم به سرعت بین گلوکز و چربی سوزی جابه‌جا می‌شوند. این در هنگام کتوز یا ناشتا رخ می دهد. این انعطاف‌پذیری متکی بر استخرهای NAD+ است که اکسیداسیون کربوهیدرات‌ها و لیپیدها را ترویج می‌کنند. مدل‌های تحقیقاتی با 5 آمینو 1mq انعطاف‌پذیری متابولیکی بالاتری داشتند. ضریب تنفسی نشان می دهد که سلول ها کربوهیدرات ها را می سوزانند یا لیپیدها. روزه باعث کاهش ضریب تنفسی می شود که نشان می دهد گروه های درمانی چربی بیشتری می سوزانند.

مواد مغذی، ورزش و چرخه‌های شبانه‌روزی دائماً بر وضعیت انرژی سلولی تأثیر می‌گذارند. سلول ها این تغییرات را از طریق AMPK، mTOR و sirtuins نظارت می کنند. این حسگرها نشانگرهای انرژی مانند ATP/AMP، NAD+/NADH و سطوح اسید آمینه را اندازه گیری می کنند. سپس پاسخ‌های متابولیکی را ایجاد می‌کنند که با آنچه کشف می‌کنند مطابقت دارد. فراوانی NAD+ بر ساختار این شبکه حسی تأثیر می‌گذارد. هنگامی که سطح ATP کاهش می یابد، فعالیت AMPK افزایش می یابد و از فعالیت های آنابولیک وابسته به ATP جلوگیری می کند. این امر مسیرهای کاتابولیک تولید کننده ATP{9}}را افزایش می‌دهد. این ماده باعث سوختن اسیدهای چرب و جذب گلوکز می شود در حالی که در صورت فعال شدن، سنتز چربی و پروتئین را کاهش می دهد.