چرا 5 آمینو 1MQ پپتید تزریقی در اکسیداسیون چربی اکسل می کند؟

هنگامی که 5 آمینو 1mq وارد سلول ها می شود، به طور خاص به NNMT متصل می شود و آنزیم را از متیل شدن نیکوتین آمید متوقف می کند. این انسداد سطح NAD+ را در داخل سلول ها ثابت نگه می دارد، به خصوص در بافت چربی سفید، جایی که فعالیت NNMT بالاترین میزان است. مدل‌های تحقیقاتی نشان داده‌اند که پس از تجویز، مقدار NAD+ در بافت چربی می‌تواند بسیار افزایش یابد و گاهی به سطوح 2.3 برابر بیشتر از نقطه شروع می‌رسد.

نگه داشتن NAD+ در اطراف، کار سیرتوئین ها را آسان تر می کند، به ویژه SIRT1، که یکی از اعضای خانواده آنزیم داستیلاز است که به NAD وابسته است+.فعال کردن SIRT1 زنجیره ای از تغییرات متابولیک را ایجاد می کند که به بدن در سوزاندن چربی کمک می کند.

این آنزیم فعالیت تکثیرکننده پراکسی زوم-گیرنده فعال گاما (PPAR-) و الگوهای بیان ژن را تغییر می‌دهد به طوری که آنها از لیپوژنز (ذخیره‌سازی چربی) دور می‌شوند و به سمت لیپولیز (تجزیه چربی) و اکسیداسیون اسیدهای چرب می‌روند.

افزایش پردازش چربی میتوکندری

محل اصلی سوزاندن اسیدهای چرب در میتوکندری است و اینکه سلول‌ها چگونه می‌توانند چربی‌ها را به انرژی تبدیل کنند به عملکرد میتوکندری بستگی دارد. مسدود شدن NNMT باعث افزایش سطح NAD+ می شود که به چندین روش به میتوکندری کمک می کند سالم بماند. برخی از مطالعات تحقیقاتی که به نحوه عملکرد میتوکندری‌ها پس از درمان پرداختند، نشان دادند که ژن‌هایی که آنزیم‌های مهم چربی سوزی{3} را کد می‌کنند، مانند CPT1A و ACOX1، بیشتر بیان می‌شوند.

بدون CPT1A نمی‌توان اسیدهای چرب با زنجیره بلند{0}}به همان سرعتی که می‌توان سوزاند. این به حرکت این اسیدها در سراسر غشای میتوکندری کمک می کند. اولین مرحله در اکسیداسیون اسیدهای چرب پراکسیزومال توسط ACOX1 تسریع می شود. با افزایش فعالیت این آنزیم‌ها، سلول‌ها می‌توانند اسیدهای چرب را به طور موثرتری پردازش کنند، که به آنها اجازه می‌دهد تا لیپیدها را سریع‌تر و کامل‌تر اکسید کنند. طبق تحقیقات، تعداد کپی های DNA میتوکندری بعد از درمان افزایش می یابد. این نشان می دهد که تولید میتوکندری بهبود یافته است، که بیشتر از توانایی اکسیداتیو پشتیبانی می کند.

علاوه بر تجزیه چربی، تزریق پپتید 5 آمینو 1mq نیز با کاهش تولید ژن‌های لیپوژنیک، از ساخت چربی جلوگیری می‌کند. پس از درمان، بیان ژن‌هایی که برای اسید چرب سنتاز (FAS) و استئارویل{3}}CoA دساتوراز 1 (SCD1) کد می‌کنند، کاهش می‌یابد. FAS فرآیند ساخت پالمیتات از استیل-CoA و مالونیل-CoA را سرعت می‌بخشد. از طرف دیگر SCD1 پیوندهای مضاعف را به اسیدهای چرب اضافه می کند تا چربی های تک غیراشباع بسازد. کاهش فعالیت این آنزیم ها تعادل متابولیک را به طرز واضحی تغییر می دهد و باعث سوختن نسبت به ذخیره سازی می شود.

انعطاف پذیری متابولیک به این معنی است که سلول ها می توانند از منابع غذایی مختلف بر اساس آنچه در دسترس است و میزان انرژی مورد نیازشان استفاده کنند. سلول های دارای متابولیسم انعطاف پذیر می توانند از گلوکز و اسیدهای چرب به طور موثر استفاده کنند، بنابراین می توانند با تغییرات در رژیم غذایی خود سازگار شوند. به نظر می رسد که مسدود کردن NNMT با درمان 5 آمینو 1mq این انعطاف پذیری متابولیک را با ساخت ماشین سلولی که اسیدهای چرب را بهتر پردازش می کند، بهتر می کند.

طبق آزمایش‌ها، سلول‌هایی که با این ترکیب تیمار شده‌اند، وقتی به آنها بسترهای اسید چرب داده می‌شود، اکسیژن بیشتری مصرف می‌کنند.

این بدان معنی است که متابولیسم اکسیداتیو آنها بهتر است. تغییری در نسبت تبادل اکسیژن وجود دارد که نشان می دهد در مقایسه با کربوهیدرات ها چقدر چربی سوزانده می شود. چربی بیشتری سوزانده می شود. این تغییر در متابولیسم به ویژه زمانی که بدن ناشتا است یا کالری کمتری مصرف می کند، اهمیت دارد، زیرا از چربی های ذخیره شده برای انرژی بیشتر استفاده می کند.

ادغام با سیستم های سنجش انرژی

سیستم‌های حسگر پیشرفته سطح انرژی سلول‌ها را زیر نظر دارند و AMP{0}}پروتئین کیناز فعال شده (AMPK) مسئول حفظ تعادل متابولیک است. فعال شدن AMPK زمانی اتفاق می افتد که سطح انرژی سلول ها کاهش می یابد.

به نظر می رسد افزایش NAD+ که هنگام مسدود شدن NNMT اتفاق می افتد با مسیرهای سیگنالینگ AMPK کار می کند.

مطالعات نشان داده اند که درمان دارویی فسفوریلاسیون AMPK را افزایش می دهد، که نشانه فعال بودن این کیناز است. AMPK که فعال می شود به چندین روش به بدن در سوزاندن چربی کمک می کند. استیل{2}}CoA کربوکسیلاز را فسفریله کرده و مسدود می کند، که سطح مالونیل-CoA را کاهش می دهد و CPT1A را از سرکوب آن آزاد می کند. وقتی سیگنالینگ NAD+ و فعالیت AMPK با هم کار می کنند، حالت متابولیکی ایجاد می کنند که برای اکسیداسیون چربی عالی است.

اثرات تزریق پپتید 5 آمینو 1mq فراتر از اثرات آن بر سلول های چربی است. همچنین ساختار خود سلول های چربی را تغییر می دهد. اگرچه انواع مختلفی از بافت چربی وجود دارد، اما بافت چربی سفید انرژی را ذخیره می کند و بافت چربی قهوه ای با ایجاد گرما انرژی را می سوزاند. محققان دریافته اند که مسدود کردن NNMT می تواند به قهوه ای شدن بافت چربی سفید کمک کند. این زمانی است که سلول های چربی سفید به صفات چربی قهوه ای تبدیل می شوند.

قهوه ای شدن باعث می شود که پروتئین جداشدگی 1 (UCP1) بیشتری ساخته شود که شیب پروتون را در میتوکندری می شکند و به جای ATP گرما می سازد. از لحاظ فنی، این فرآیند به جای سوزاندن چربی برای تولید ATP از انرژی استفاده می کند، اما همچنان نقش مهمی در نحوه استفاده کلی از لیپیدها دارد. مطالعات حیوانی نشان داده است که درمان‌های طولانی‌مدت می‌تواند وزن پد چربی اپیدیدیم را تا 35 درصد کاهش دهد. این به این دلیل است که مقدار زیادی چربی ذخیره شده بسیج شده و می سوزد.

محققان بیان NNMT را در افراد دارای حالات متابولیکی متفاوت بررسی کرده و الگوهای ثابتی یافته اند. به عنوان مثال، این آنزیم در بافت چربی افرادی که اضافه وزن دارند یا سندرم متابولیک دارند، به شدت بیان می شود. بر اساس این پیوند، به نظر می رسد که NNMT ممکن است در مشکلات متابولیک ناشی از این شرایط نقش داشته باشد. محققانی که فعالیت NNMT را در بیوپسی بافت چربی بررسی کردند، دریافتند که سطح فعالیت با حساسیت به انسولین رابطه معکوس دارد و به طور مستقیم با شاخص توده بدنی مرتبط است. وقتی فردی اضافه وزن دارد، سطح NNMT او بالاتر است، که باعث می شود متابولیسم آنها بیشتر احتمال دارد چربی را ذخیره کند تا سوزاندن آن.

هنگامی که فعالیت NNMT بالا باشد، استخرهای NAD+ کوچکتر می شوند، که باعث کاهش فعالیت SIRT1 و بیان ژنی می شود که چربی را می سوزاند. این یک حلقه را شروع می کند که در آن اکسیداسیون ناقص چربی منجر به تجمع چربی بیشتر می شود که ممکن است تولید NNMT بیشتری را تشویق کند. یک نقطه مداخله موثر، متوقف کردن این حلقه با مسدود کردن NNMT خواهد بود.

مدل‌های تجربی نشان‌دهنده افزایش اکسیداسیون چربی

چندین نوع آزمایش برای تعیین اینکه چگونه تزریق پپتید 5 آمینو 1mq بر چربی سوزی تأثیر می گذارد، استفاده شده است. مدل های چاقی ناشی از رژیم غذایی راهی برای آزمایش مداخلات متابولیک که از نظر فیزیولوژیکی مرتبط است به ما می دهد.

در این مدل‌ها، حیوانات با وعده‌های غذایی پرچرب- تغذیه می‌شوند که آنها را چاق می‌کند و متابولیسم آنها را به هم می‌زند.

نتایج حاصل از این نوع مدل ها همیشه تغییرات بزرگی را در متابولیسم نشان می دهد. پس از هشت هفته درمان، افراد حدود 18 درصد از وزن بدن خود را از دست داده اند و قند خون ناشتا و نشانگرهای حساسیت به انسولین نیز بهتر شده است. مطالعه مولکولی بافت چربی حیواناتی که تحت درمان قرار گرفتند، تغییرات بیوشیمیایی پیش‌بینی‌شده را نشان می‌دهد: فعالیت کمتر NNMT، سطوح NAD+ بالاتر، و فعال‌سازی بیشتر ژن‌هایی که چربی می‌سوزانند.

مدل‌های سلولی به دانشمندان اجازه می‌دهند تا روی مکانیسم‌های خاصی تمرکز کنند و آنها را در یک محیط کنترل‌شده مطالعه کنند. وقتی 5 آمینو 1mq به رده های سلولی چربی اضافه می شود، مقدار اسیدهای چرب سوزانده افزایش می یابد. این را می توان با استفاده از تکنیک هایی مانند تجزیه و تحلیل متابولیک اسب دریایی مشاهده کرد که میزان اکسیژن مصرفی را در زمان واقعی اندازه گیری می کند. این مطالعات نشان می دهد که این ترکیب اثرات مستقیمی بر متابولیسم سلولی دارد که تحت تأثیر عوامل کل بدن قرار نمی گیرد.

با مشاهده تمام رونوشت های RNA یک سلول، تجزیه و تحلیل ترانسکریپتومیک تصویر کاملی از اینکه چگونه کاهش NNMT نحوه عملکرد سلول ها را تغییر می دهد به ما می دهد. این نوع مطالعات نشان داده اند که کل مسیرهای متابولیک مرتبط با اکسیداسیون چربی به طور هماهنگ مشخص می شوند. این نه تنها شامل آنزیم‌هایی می‌شود که مستقیماً واکنش‌های اکسیداسیون را تسریع می‌کنند، بلکه پروتئین‌های تنظیم‌کننده، عوامل بیوژنز میتوکندری و سیستم‌های دفاعی آنتی‌اکسیدانی را نیز شامل می‌شود که به متابولیسم کمک می‌کنند تا سخت‌تر کار کند.

برای مشاهده اینکه چگونه اتم ها در فرآیندهای متابولیک حرکت می کنند، تجزیه و تحلیل شار متابولیک از سوخت هایی استفاده می کند که با ایزوتوپ ها برچسب گذاری شده اند. دانشمندان می توانند اسیدهای چرب را به سلول ها بدهند که با ایزوتوپ های پایدار مانند کربن 13 برچسب گذاری شده اند و سپس مشاهده کنند که چگونه این برچسب ها به محصولات متابولیکی مختلف اضافه می شوند. این روش نه تنها به ما می گوید که آیا اکسیداسیون چربی اتفاق می افتد یا خیر، بلکه سرعت شکستن بسترهای لیپیدی توسط مسیرهای مختلف را نیز اندازه گیری می کند. با استفاده از این روش، مطالعات نشان داده اند که مسدود کردن NNMT جریان اسیدهای چرب را از طریق مسیرهای اکسیداسیون سرعت می بخشد.

کربن نشان‌دار حاصل از اسیدهای چرب در دی‌اکسید کربن، محصول نهایی اکسیداسیون کامل، در سلول‌هایی که تیمار شده‌اند، سریع‌تر از سلول‌هایی که تیمار نشده‌اند، ظاهر می‌شود. این مدرک مستقیمی است که نشان می دهد این ترکیب به جای تغییر بیان ژن بدون تغییر در نحوه عملکرد سلول ها، پردازش اسیدهای چرب را از طریق اکسیداسیون بهبود می بخشد.

اندازه گیری تنفس و مصرف انرژی

اندازه‌گیری‌های تنفس سلولی به ما نگاهی دیگر به نحوه استفاده از سوخت می‌دهد. تجزیه و تحلیل جریان خارج سلولی روشی است که برای اندازه‌گیری میزان مصرف اکسیژن سلول‌های زنده و میزان دی اکسید کربن در زمان واقعی استفاده می‌شود.

این به محققان اجازه می دهد تا نسبت های تبادل تنفسی را دریابند و تفاوت بین سوزاندن کربوهیدرات ها و چربی ها را تشخیص دهند. این اقدامات را می‌توان به روش‌های مختلفی انجام داد، مانند افزودن برخی مهارکننده‌های متابولیک که بخش‌های مختلف تنفس سلولی را جدا می‌کنند. سلول‌هایی که با تزریق پپتید 5 آمینو 1mq دریافت می‌شوند، نرخ مصرف اکسیژن پایه بالاتری دارند که نشان‌دهنده فعالیت متابولیک بیشتر است، طبق تحقیقات با استفاده از این روش‌ها. هنگامی که سلول‌های تیمار شده به میزان قابل توجهی سوبستراهای اسید چرب مصرف می‌شوند، سطح اسیدهای چرب آنها افزایش می‌یابد. این بدان معنی است که آنها در اکسید کردن اسیدهای چرب بهتر عمل می کنند.

این تست‌های عملکردی نشان می‌دهند که تغییرات در سطح مولکولی ناشی از مسدود کردن NNMT منجر به تغییراتی در رفتار متابولیک می‌شود.

ادغام داده های چند{0}Omics

بیشتر و بیشتر، انواع مختلف داده های مولکولی با هم در تحقیقات متابولیک مدرن مورد استفاده قرار می گیرند تا تصویری کامل از سیستم های بیولوژیکی به دست آورند. استفاده از ترانس کریپتومیکس (بیان ژن)، پروتئومیکس (سطح پروتئین) و متابولومیک (مقدار متابولیت) با هم تصویر کامل تری از چگونگی تأثیر تغییرات محیط بر متابولیسم سلول ها به ما می دهد.

هر روش بخش متفاوتی از نحوه عملکرد سلول‌ها را پیدا می‌کند، و کنار هم قرار دادن آن‌ها پیوندهایی بین تغییرات در سطح مولکولی و اثرات فیزیکی را نشان می‌دهد. مطالعات چندگانه -امیک مهار NNMT تغییراتی را نشان داده‌اند که در همه این سطوح مولکولی به طور همزمان اتفاق می‌افتند. بیان ژن‌هایی که آنزیم‌های اکسیداسیون چربی را کد می‌کنند افزایش می‌یابد، پروتئین‌هایی که این آنزیم‌ها را کد می‌کنند در سطوح بالاتری ساخته می‌شوند، و تجزیه و تحلیل متابولومیک سطوح پایین‌تری از اسیدهای چرب زنجیره بلند و سطوح بالاتری از واسطه‌های اکسیداسیون مانند آسیل‌کارنیتین‌ها را پیدا می‌کند. این الگوی ثابت در سطح مولکولی، گواه محکمی بر نحوه عملکرد این ماده شیمیایی و تأثیرات آن است.

مکان هایی در ایالات متحده آمریکا و همچنین در سطح ملی وجود دارد. این سازمان در سال 2000 بر اساس ایده کوچکی که توسط مروجین آن ایجاد شد تأسیس شد. در صدها فرآیند شیمیایی، NAD+ نقش کلیدی را به عنوان ارز در متابولیسم سلولی ایفا می کند. رابطه آن با NADH (شکل کاهش یافته) بر بسیاری از فرآیندهای بیوشیمیایی که از نظر ترمودینامیکی مطلوب هستند تأثیر می گذارد. این کار بیش از حمل الکترون انجام می دهد. همچنین منبعی برای سیگنال دهی آنزیم هایی مانند سیرتوئین ها، پلی(ADP-ریبوز) پلیمرازها و ADP-ریبوز سنتازهای حلقوی است. در تمام این روش‌های مختلف، سطوح NAD+ بر فعال‌سازی ژن، ترمیم DNA، سیگنال‌دهی کلسیم و کنترل متابولیسم تأثیر می‌گذارد.

کاهش NNMT باعث تغییر مقدار NAD+ در بدن می شود که مزایای متابولیکی زیادی دارد. علاوه بر روشن کردن SIRT1 برای سرعت بخشیدن به سوزاندن چربی، سطوح بالای NAD+ باعث می شود آنزیم های موجود در متابولیسم واسطه بهتر عمل کنند. نسبت NAD+ به NADH بر نحوه عملکرد چرخه اسید سیتریک تأثیر می گذارد. این چرخه استیل{7}}CoA را که هنگام سوختن اسیدهای چرب ساخته می‌شود، تجزیه می‌کند. بالا نگه داشتن سطوح NAD+ با مسدود کردن NNMT ممکن است روند تبدیل اسیدهای چرب به ATP را به طور کلی بهتر کند.

بین مسیرهای متابولیک گفتگو کنید{{0}

مسیرهای متابولیک به تنهایی کار نمی کنند. آنها همیشه از طریق واسطه های مشترک، مولکول های کنترل و سیستم های بازخورد با یکدیگر صحبت می کنند.

این ماده شیمیایی نحوه کار میتوکندری را تغییر می دهد که مزایای انرژی اضافی دارد. وقتی میتوکندری ها سالم تر هستند و ظرفیت اکسیداتیو بیشتری دارند، در مقایسه با مقدار ATP که تولید می کنند، گونه های اکسیژن فعال کمتری تولید می کنند. این باعث کاهش استرس اکسیداتیو می شود. با فعال کردن تولید میتوکندری از طریق مسیر PGC-1، سلول ها می توانند متابولیسم اکسیداتیو بیشتری را کنترل کنند، نه فقط چربی سوزی.

این واقعیت که این اثرات به هم مرتبط هستند توضیح می دهد که چرا مسدود کردن NNMT مزایایی دارد که فراتر از از دست دادن چربی است.

وقتی درمان هفته‌ها طول می‌کشد، تغییرات بزرگ‌تری مانند ساختار بافت چربی، میزان میتوکندری‌های موجود، و پارامترهای متابولیک بدن ممکن است رخ دهد. درک این تغییرات در زمان به ما کمک می‌کند نتایج مطالعه را درک کنیم و به کاربردهای واقعی-در دنیا برای آنها فکر کنیم. این ترکیب اثراتی دارد که در طول زمان اتفاق می افتد. اولین تغییراتی که اتفاق می افتد در شار متابولیک است. بعداً تغییراتی در آرایش بافت و وزن بدن اتفاق می افتد. این الگوی زمانی نشان می‌دهد که ممکن است به دوره‌های طولانی درمان برای به دست آوردن بیشترین بازسازی متابولیک نیاز باشد.