لسیرلین استاتیک آنالوگ اکتاپپتیدی سوماتوستاتین سنتز شده مصنوعی است که متعلق به کلاس لیگاندهای گیرنده سوماتوستاتین (SRLs) است. فرمول شیمیایی آن C59H84N16O12، وزن مولکولی 1096.34 و شماره ثبت CAS 108736-35-2 است. این دارو توسط شرکت Ipsen Pharma Biotech Sas در فرانسه ساخته شده است و نام تجاری آن Somatuline Depot است. این دارو برای اولین بار در فوریه 2005 برای بازار در اتحادیه اروپا تأیید شد، در آگوست 2007 توسط FDA ایالات متحده تأیید شد و در دسامبر 2007 برای درمان آکرومگالی در چین تأیید شد.
فرم محصول ما
لسیریلین COA
لسیرلین استاتدر حال حاضر اولین فرمولاسیون رهش پایدار سوماتواستاتین است که با موفقیت توسعه یافته است و یک آنالوگ اکتاپپتیدی سوماتواستاتین (SM) با اثر طولانی- جدید است. این یک مهارکننده پپتید برای بسیاری از عملکردهای غدد درون ریز، عصبی غدد درون ریز، برون ریز و پاراکرین است. مطالعات نشان داده اند که ممکن است در درجه اول اثرات خود را با اتصال به گیرنده های سوماتوستاتین (SMRs)، با میل ترکیبی خوب برای SMR های محیطی (هیپوفیز و پانکراس) و میل ضعیف تر برای گیرنده های مرکزی اعمال کند.
1. سرطان پروستات
این به تدریج در زمینه درمان سرطان پروستات در حال ظهور است و ارزش درمانی بالقوه آن به طور مداوم در حال بررسی و شناسایی است.
درد متاستاز استخوان:
بیماران مبتلا به سرطان پروستات اغلب متاستاز استخوان را تجربه می کنند و درد ناشی از متاستاز استخوان به طور جدی بر کیفیت زندگی و توانایی فعالیت روزانه بیمار تأثیر می گذارد. ترکیب بیس فسفونات ها یک گزینه درمانی موثر برای تسکین درد متاستاز استخوانی است. بیس فسفونات ها می توانند فعالیت استئوکلاست ها را مهار کنند، تحلیل استخوان را کاهش دهند، استحکام استخوان را افزایش دهند و از وقوع حوادث مرتبط با استخوان (SREs) مانند شکستگی ها جلوگیری کنند. علاوه بر داشتن اثرات مستقیم ضد توموری، اسید استیک لانلریتید همچنین ممکن است با تنظیم بیان عوامل مرتبط با متابولیسم استخوان، ریزمحیط محلهای متاستاز استخوان را بهبود بخشد. ترکیب این دو می تواند یک اثر هم افزایی ایجاد کند، به طور قابل توجهی تسکین درد استخوان را افزایش می دهد، دفعات حوادث مربوط به استخوان را کاهش می دهد و درد بیماران را کاهش می دهد.
2. سرطان سینه
کاوش در درمان سرطان سینه نیز پیشرفت هایی داشته است و گزینه های درمانی بیشتری را برای بیماران مبتلا به سرطان پستان فراهم کرده است.
مدیریت متاستاز استخوان:
بیماران سرطان سینه نیز مستعد متاستاز استخوان هستند که می تواند منجر به عوارض جدی مانند درد و شکستگی استخوان شود و کیفیت زندگی بیماران را به شدت تحت تاثیر قرار دهد. ترکیب با داروهای ضد تحلیل استخوان یک استراتژی موثر برای مدیریت متاستاز استخوانی سرطان سینه است. داروهای ضد تحلیل استخوان مانند زولدرونیک اسید می توانند فعالیت استئوکلاست ها را مهار کنند، تحلیل استخوان را کاهش دهند و استحکام استخوان را افزایش دهند. علاوه بر اثر ضد توموری، ممکن است تعادل متابولیسم استخوان را تنظیم کند، استخوان سازی را تقویت کند، با داروهای ضد تحلیل استخوان همکاری کند، درد استخوان را بهتر کاهش دهد، از شکستگی جلوگیری کند و توانایی مراقبت از خود بیماران را بهبود بخشد.
پتانسیل درمان ترکیبی: استراتژی تقویت هم افزایی
ترکیب با سایر داروها می تواند به طور قابل توجهی اثربخشی درمانی را افزایش دهد، نشانه های درمانی را گسترش دهد و پیشرفت های جدیدی را برای درمان بیماری های مختلف به ارمغان آورد.
همراه با داروهای هدفمند
به عنوان مثال، ترکیب لانلریتید استات و اورولیموس نتایج قابل توجهی در درمان تومورهای پیشرفته عصبی غدد پانکراس (GEP NETs) به دست آورده است. Everolimus یک مهار کننده پستانداران پروتئین هدف راپامایسین (mTOR) است که می تواند رشد و تکثیر سلول های تومور را مهار کند. با مهار ترشح فاکتورهای رشد مانند هورمون رشد و انسولین مانند فاکتور رشد 1 (IGF-1)، محیط رشد سلول های تومور تنظیم می شود. ترکیب این دو می تواند یک اثر هم افزایی ایجاد کند و از رشد و متاستاز سلول های تومور از جنبه های مختلف جلوگیری کند. نتایج مطالعه ELECT نشان می دهد که این درمان ترکیبی می تواند به طور قابل توجهی بقای بدون پیشرفت (PFS) بیماران را تا 16.5 ماه افزایش دهد و گزینه درمانی موثرتری را برای بیماران پیشرفته GEP NETs ارائه دهد.
همراه با شیمی درمانی
شیمیدرمانی یکی از روشهای درمانی رایج در درمان سرطان ریه سلولهای غیرکوچک است، اما داروهای شیمیدرمانی اغلب باعث ایجاد یک سری واکنشهای نامطلوب مانند تهوع، استفراغ و التهاب مخاطی میشوند که بهطور جدی بر کیفیت زندگی و انطباق درمان بیمار تأثیر میگذارد. استفاده ترکیبی با داروهای شیمی درمانی می تواند مزایای منحصر به فردی داشته باشد. می تواند از مخاط دستگاه گوارش محافظت کند، آسیب داروهای شیمی درمانی به مخاط دستگاه گوارش را کاهش دهد، در نتیجه بروز و شدت تهوع، استفراغ، و التهاب مخاطی ناشی از شیمی درمانی را کاهش دهد. این امر بیماران را قادر می سازد تا شیمی درمانی را بهتر تحمل کنند و از پیشرفت روان شیمی درمانی و بهبود اثربخشی درمان اطمینان حاصل کنند.
همراه با ایمونوتراپی
ایمونوتراپی یک پیشرفت بزرگ در زمینه درمان تومور در سال های اخیر است. مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی مانند مهارکنندههای PD-1/PD-L1 میتوانند سیستم ایمنی بدن را فعال کرده و اثر کشتن سلولهای ایمنی را بر سلولهای تومور افزایش دهند. ترکیب با داروهای ایمونوتراپی ممکن است با تنظیم عملکرد سلول های ایمنی در ریزمحیط تومور، کارایی مهارکننده های PD-1/PD-L1 را افزایش دهد. سلولها و عوامل سرکوبکننده ایمنی مختلفی در ریزمحیط تومور وجود دارند که فعالیت و عملکرد سلولهای ایمنی را مهار میکنند و به سلولهای تومور اجازه میدهند از نظارت ایمنی فرار کنند. بهبود وضعیت ایمنی ریزمحیط تومور، ترویج شناسایی سلول های ایمنی و کشتن سلول های تومور، و افزایش اثربخشی ایمونوتراپی با تنظیم بیان این سلول ها و عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی امکان پذیر است.
پیشینه تحقیق و توسعه و کشف
پیشینه تحقیق و توسعه: مکانیسم تنظیم باروری بر اساس GnRH
این یک آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) مصنوعی است. GnRH یک هورمون پپتیدی است که توسط هیپوتالاموس ترشح می شود و با تحریک ترشح هورمون محرک فولیکول (FSH) و هورمون لوتئینیزه کننده (LH) از غده هیپوفیز قدامی، رشد غدد جنسی و چرخه تولید مثل را تنظیم می کند. در زمینه تولید مثل حیوانات، توسعه آنالوگ های GnRH با هدف رسیدگی به مسائل زیر است:
اختلال عملکرد تخمدان:
مانند کیست های فولیکولی تخمدان گاوی که منجر به اختلالات تخمک گذاری و کاهش میزان تولید مثل می شود.
همگام سازی چرخه های تولید مثل:
بهبود کارایی لقاح مصنوعی و بهینه سازی تولید دام.
محدودیت های هورمون درمانی:
GnRH طبیعی نیمه عمر کوتاهی دارد و به تزریقهای مکرر نیاز دارد، در حالی که آنالوگهای مصنوعی میتوانند مدت زمان اثر را از طریق تغییرات ساختاری طولانیتر کنند.
فرآیند کشف: بهینه سازی از GnRH طبیعی به Lecirelin
شناسایی GnRH طبیعی:
در سال 1971، تیم Schally و Guillemin برای اولین بار GnRH را از هیپوتالاموس خوک ها جدا کردند و ساختار دکاپپتیدی آن را تعیین کردند (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). این کشف پایه و اساس مطالعه آنالوگ های مصنوعی را گذاشت.
اصلاح ساختار و بهینه سازی فعالیت:
دانشمندان با جایگزینی یا اصلاح بقایای اسید آمینه GnRH طبیعی، آنالوگ های مختلفی را با هدف:
دنباله آمینواسید آن H-Pyr-His-Trp-Ser{4}}Tyr-D{6}}Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro{10}NHEt است، که در آن:
D{0}}Gly (tBu):
اصلاح بوتیل سوم گلیسین نوع D{0}} مقاومت آن را در برابر هیدرولیز آنزیمی افزایش می دهد.
Pro NHEt:
اصلاح اتیلاسیون پرولین زمان عمل را طولانی می کند.
تایید آزمایش حیوانات:
تحقیقات نشان داده است که n می تواند به طور قابل توجهی فرکانس انقباض فولیکول های پیش از تخمک گذاری گاو را افزایش دهد، بلوغ فولیکول و تخمک گذاری را افزایش دهد. به عنوان مثال، در گاوهای هیبریدی، تزریق در روز هفتم پس از لقاح مصنوعی می تواند باعث افزایش میزان بارداری و تنظیم سطح پروژسترون سرم شود.
نقطه عطف تحقیق و توسعه: از آزمایشگاه تا کاربرد بالینی
تحقیق و توسعه آنالوگهای GnRH مصنوعی (مانند Buserelin و Triptorelin) تأثیر تغییرات ساختاری را بر فعالیت تأیید کردهاند و سنتز اولیه و غربالگری فعالیت in vitro انجام شده است.
این دارو برای درمان کیست های فولیکولی تخمدان گاوی تایید شده است و به یک ابزار مهم مدیریت تولید مثل در دامپروری تبدیل شده است.
این تحقیق به حیوانات دیگر مانند اسب و خوک نیز گسترش مییابد تا کاربرد آنها در القای تخمکگذاری و هماهنگسازی فحلی بررسی شود.
اگرچه عمدتاً در دامپزشکی استفاده می شود، استراتژی بهینه سازی ساختاری آن الهام بخش توسعه آنالوگ های GnRH انسانی (مانند Degarelix است که برای درمان سرطان پروستات استفاده می شود).
روش تهیه:
پس از حذف گروه محافظ Fmoc روی رزین آمید Rink، اولین اسید آمینه Fmoc Thr (tBu) از طریق کوپلینگ معمولی روی رزین بارگذاری می شود. رزین را بشویید، گروه محافظ Fmoc را بردارید و دومین اسید آمینه Fmoc Cys (Acm) را وارد کنید تا کوپلینگ دوم آغاز شود. ابتدا آمینو اسیدهای محافظت شده توسط Fmoc را با استفاده از TBTU/HOBt فعال کنید و سپس با استفاده از دی ایزوپروپیل اتیلامین یا متیل پیریدین به عنوان بازهای آلی جفت را انجام دهید (با آزمایش ایندن کتون نشان داده شده است تا مشخص شود جفت شدن کامل شده است). رزین را بشویید و گروه های Fmoc روی a{3}}آمین را با استفاده از محلول DMF حاوی 20 درصد حجمی پیپریدین جدا کنید (p). با توجه به توالی پپتیدی، هر بار مراحل بالا را با اسیدهای آمینه مختلف تکرار کنید [تمام آمینو اسیدهای استفاده شده با Fmoc-N; Tyr(tBu)، Lys(Boc)، Thr(tBu)، Cys(Trt). رزین را با DMF بشویید و سپس با جاروبرقی با DCM خشک کنید. با یک حلال حاوی 95% (p) TFA، 2.5% (p) TIS و 2.5% (p) EDT بشویید تا گروههای محافظ حساس به اسید حذف شده و پپتید از رزین جدا شود. اتر را اضافه کنید تا محصول رسوب کند، فیلتر شود و خشک شود. خالصسازی با استفاده از ستون کروماتوگرافی مایع با عملکرد بالا{15}فاز معکوس C18. مقدار مساوی محلول اسید یدوستیک را با هم زدن شدید در دمای اتاق اضافه کنید (ید اضافی را با مقدار کمی اسید اسکوربیک خنثی کنید). محلول بهدستآمده با استفاده از ستون کروماتوگرافی مایع با عملکرد بالا فاز معکوس C18 برای به دست آوردن پپتید لانروی خالص شد. یون های تعادل موجود در کسر را با استات جایگزین کنید، کسر را جمع آوری کنید، تصعید کنید، خشک کنید و لاناریتید استات به دست آورید.
تگ های محبوب: lecirelin acetate، تولید کنندگان lecirelin acetate چین، تامین کنندگان, کرم CJC 1295, سیجیسی ۱۲۹۵ بدون دیاکسید کربن ۲ میلیگرم, کپسول IGF 1 LR3, تزریق ایپامورلین, تزریق PT 141, پودر سرمورلین استات
