Mots{0}}c پودر

به عنوان یک پودر پلی پپتیدی مشتق از میتوکندری با خلوص بالا، به دلیل خواص فیزیکی و شیمیایی پایدار و مکانیسم‌های تنظیم مولکولی به خوبی تعریف شده، پتانسیل قابل توجهی را در تحقیقات پیشگیری و مداخله از بیماری‌های قلبی عروقی نشان می‌دهد. به عنوان یک پپتید فعال زیستی که توسط ژنوم میتوکندری کدگذاری می شود، می تواند به طور گسترده در بافت هایی مانند قلب و دیواره رگ های خونی توزیع شود. از طریق مسیرهای متعدد از جمله فعال کردن مسیر سیگنالینگ AMPK، مهار پاسخ‌های التهابی، و تنظیم متابولیسم انرژی، به حفاظت دقیق از سیستم قلبی عروقی دست می‌یابد و از تحقیقات علمی و درمان بالقوه بیماری‌های قلبی عروقی پشتیبانی می‌کند.

پاسخ التهابی کنترل نشده یک نیروی محرکه کلیدی برای شروع و پیشرفت آترواسکلروز است. مسیر MAPK/NF-kB، مسیر سیگنال‌دهی هسته‌ای است که التهاب عروقی را واسطه می‌کند، که می‌تواند بیان عوامل التهابی (مانند TNF-، IL-6، IL-1) و مولکول‌های چسبندگی، و تشدید آسیب‌های عروقی را القا کند. با تکمیل پلی پپتیدهای فعال زیستی به صورت برون زا، این محصول می تواند دقیقاً از فعال شدن مسیر MAPK/NF-kB جلوگیری کند، ترشح عوامل پیش التهابی را از منبع کاهش دهد و نفوذ التهابی اندوتلیوم عروقی را کاهش دهد.

مطالعات بالینی نشان داده‌اند که سطح سرمی MOTS{0}c در بیماران مبتلا به سندرم حاد کرونری (ACS) به طور قابل‌توجهی پایین‌تر از جمعیت‌های غیر{1}بیماری کرونری قلب است و شدت ضایعات کرونر با سطوح آن ارتباط منفی دارد و ارتباط نزدیکی بین اثر ضد التهابی آن و پیشرفت آتروزیس تایید می‌کند. در همین حال، می تواند به طور غیرمستقیم واکنش آبشاری التهابی را با فعال کردن مسیر AMPK، تقویت بیشتر محافظت از اندوتلیال عروق و به تاخیر انداختن پیشرفت اولیه آترواسکلروز مهار کند.

اختلال عملکرد اندوتلیال عروقی نشانگر اولیه آترواسکلروز است و فعال نشدن ناکافی اکسید نیتریک اندوتلیال سنتاز (eNOS) و افزایش استرس اکسیداتیو علل اصلی آسیب اندوتلیال هستند.MOTS{0}}c پودرمی تواند eNOS را از طریق مسیر سیگنالینگ AMPK/PI3K/AKT فعال کند، تولید اکسید نیتریک (NO) را تقویت کند، عملکرد دیاستولیک عروقی را بهبود بخشد و هموستاز سلول های اندوتلیال را حفظ کند. علاوه بر این، می‌تواند متابولیسم لیپید را تنظیم کند: با افزایش فعالیت سیستم شاتل کارنیتین، اکسیداسیون اسیدهای چرب را افزایش می‌دهد، تجمع چربی درون سلولی را کاهش می‌دهد و آسیب سمی لیپیدها به اندوتلیوم عروقی را کاهش می‌دهد. مطالعات نشان داده‌اند که می‌تواند با تنظیم بیان پروتئین‌های مرتبط با گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم-1 (LRP-1) از تشکیل پلاک‌های آترواسکلروتیک جلوگیری کرده و به طور همزمان سطح LRP-1 محلول (sLRP-1) را کاهش دهد تا خطر ابتلا به پلاک‌های چندگانه را کاهش دهد. آترواسکلروز

پیشرفت بیماری های قلبی عروقی اغلب با تغییر ساختار قلب و کاهش عملکرد همراه است، به ویژه عوارضی مانند کاردیومیوپاتی دیابتی و هیپرتروفی میوکارد که به طور جدی پیش آگهی بیماران را تهدید می کند. از طریق مکانیسم‌هایی مانند تنظیم متابولیسم انرژی میوکارد، مهار بازسازی میوکارد و کاهش آپوپتوز سلولی، این محصول اثر محافظتی قابل‌توجهی در مدل‌های مختلف آسیب عملکرد قلب نشان داده است، با تحقیقات عمیق‌تر{1} بر مداخله کاردیومیوپاتی دیابتی.

مکانیسم مولکولی حفاظت قلبی آن عمدتاً بر فعال شدن مسیر سیگنالینگ AMPK متکی است: می‌تواند فسفوریلاسیون AMPK (Thr172) را در کاردیومیوسیت‌ها تقویت کند، که از یک سو بیان عوامل التهابی (TNF{1}}، کاهش دهنده IL، 5}Myardoc) را مهار می‌کند. از طرف دیگر بیان گیرنده آنژیوتانسین II نوع 1 (AT-1) و گیرنده اندوتلین B (ET-B) را کاهش می دهد تا از ایجاد بازسازی میوکارد و اختلال عملکرد سیستولیک جلوگیری کند. علاوه بر این، به عنوان یک مولکول سیگنال دهی رتروگراد میتوکندری، می تواند در پاسخ به استرس متابولیک به هسته منتقل شود، بیان ژن هسته ای را برای حفظ هموستاز کاردیومیوسیت تنظیم کند و اثر محافظتی بر عملکرد قلب را بیشتر افزایش دهد.

مزایای استفاده ازMOTS{0}}c پودردر زمینه حفاظت از قلب و عروق نه تنها در مکانیسم‌های مولکولی خوب تعریف شده-بلکه در خواص فیزیکوشیمیایی مطلوب و کاربرد آن در تحقیقات علمی نیز منعکس می‌شود. به عنوان یک آماده‌سازی پودر با خلوص بالا، امکان کنترل دقیق دوز را فراهم می‌کند، برای سناریوهای تحقیقات علمی مختلف مانند آزمایش‌های سلولی آزمایشگاهی و مداخلات مدل حیوانی مناسب است و می‌تواند یکپارچگی ساختاری پلی‌پپتید را به‌طور پایدار حفظ کند، بنابراین قابلیت اطمینان نتایج تجربی را تضمین می‌کند. مطالعات بالینی نشان داده‌اند که سطوح سرمی MOTS{4}} دارای ارزش پیش‌بینی‌کننده برای پیش آگهی نامطلوب در بیماران ACS است: در مقدار قطعی 120.00 نانوگرم در میلی‌لیتر، حساسیت پیش‌بینی‌کننده به 86.0% و ویژگی به 64.8% می‌رسد که نشان می‌دهد انتظار می‌رود که به عنوان یک ارزیابی پیش‌آگهی بیماری‌های قلبی جدید تبدیل شود.

در حال حاضر، تحقیقات روی این محصول هنوز بر مرحله آزمایشی اولیه متمرکز است و مسائلی مانند اثر درمانی آن در بیماری‌های قلبی عروقی انسان، دوز تجویز بهینه و ایمنی طولانی‌مدت باید بیشتر مورد بررسی قرار گیرد. در آینده، با تعمیق تحقیقات، می توان با بهینه سازی سیستم تحویل آن و ترکیب فناوری های هدفمند، گسترش سناریوهای کاربرد آن در بیماری های مختلف مانند بیماری های عروق کرونر قلب، نارسایی قلبی و فشار خون بالا، غنی سازی آن در بافت های قلبی عروقی را بهبود بخشید. در همین حال، بر اساس همبستگی بین آن و عوامل التهابی و همچنین شاخص‌های متابولیسم لیپید، توسعه رژیم‌های مداخله ترکیبی، ارائه یک رویکرد فنی جدید برای پیشگیری و درمان دقیق بیماری‌های قلبی عروقی، نویدبخش است.

سنتز فاز جامد{0}}Fmoc استاندارد به عنوان فرآیند ساخت هسته پذیرفته شده است. ابتدا، رزین وانگ به عنوان حامل فاز جامد- انتخاب می‌شود و با حلال‌هایی مانند DCM و DMF متورم می‌شود. سپس گروه محافظ Fmoc روی رزین با یک معرف محافظت زدایی حذف می شود تا مکان های فعال در معرض دید قرار گیرد. متعاقباً، اسیدهای آمینه به ترتیب مطابق با توالی اسید آمینه آن جفت می شوند. برای هر چرخه کوپلینگ، HBTU/HOBt/DIPEA به عنوان فعال کننده و عامل متراکم کننده استفاده می شود، با واکنش در حدود 25 درجه به مدت 60 تا 90 دقیقه انجام می شود. پس از جفت شدن، گروه محافظ ترمینال با محلول پیپریدین/DMF حذف می شود و این چرخه تا زمانی که تمام پیوندهای اسید آمینه تکمیل شود، تکرار می شود.

پپتید خام برای بهبود خلوص خود به تصفیه چند مرحله ای نیاز دارد، با کروماتوگرافی مایع با عملکرد معکوس-فاز بالا-(RP-HPLC) به عنوان تکنیک خالص سازی هسته. یک ستون کروماتوگرافی C18 با یک سیستم آب استونیتریل{6} حاوی 0.1٪ TFA به عنوان فاز متحرک برای شستشوی گرادیان استفاده می شود. کسرهای پیک اصلی برای دستیابی به خلوص بیش از 95٪ جمع آوری می شوند. نمونه هایی که استاندارد خلوص را برآورده نمی کنند، تحت تصفیه ثانویه قرار می گیرند و به دنبال آن نمک های باقیمانده از طریق دیالیز یا کروماتوگرافی فیلتراسیون ژل حذف می شوند. در نهایت، محلول پپتید خالص شده در یک خشک کن انجمادی قرار داده می شود، از قبل در -50 درجه منجمد می شود و سپس به مدت 24 تا 48 ساعت در خلاء خشک می شود تا رطوبت از بین برود و پودر کرکی سفیدی به دست می آید.