قرص سم بوتولینوم

ثبات ذاتی آماده سازی به توانایی آن اشاره داردbاوتولینومtاگزینpبیماری هابرای حفظ یکپارچگی ساختاری و فعالیت بیولوژیکی خود در طول تولید، پردازش و ذخیره سازی، که عمدتا به ویژگی های ساختاری مولکول های سم و سازگاری فرمول بستگی دارد. از دیدگاه ساختار مولکولی، BTX از یک زنجیره سنگین (زنجیره H) و یک زنجیره سبک (زنجیره L) تشکیل شده است که توسط پیوندهای دی سولفید به هم متصل شده اند.

سازگاری فرمول یکی دیگر از عوامل کلیدی موثر بر ثبات ذاتی است. مواد کمکی اضافه شده در آماده‌سازی‌های خوراکی، مانند مواد پوشش روده، تقویت‌کننده‌های جذب، پرکننده‌ها و آنتی‌اکسیدان‌ها، در صورت تعامل با مولکول‌های سم، ممکن است پایداری ساختاری مولکول‌های سم را از بین ببرند. به عنوان مثال، برخی از تقویت‌کننده‌های جذب مبتنی بر سورفکتانت{2}} ممکن است باعث پلیمریزاسیون مولکول‌های سم شوند، در حالی که یون‌های فلزی موجود در پرکننده‌ها ممکن است شکستن پیوندهای دی سولفیدی را کاتالیز کنند.

محیط‌های با دمای بالا و رطوبت بالا، تخریب اکسیداتیو و دناتوره شدن جذب رطوبت سم را تسریع می‌کنند، در حالی که نور ممکن است از طریق اکسیداسیون به ساختار زنجیره پلی‌پپتیدی سم آسیب برساند. داده‌های تحقیقات بالینی نشان می‌دهد که میزان فعالیت آماده‌سازی‌های خوراکی BTX بهینه‌نشده ذخیره‌شده در دمای اتاق به مدت 5 درصد در شرایط ذخیره‌سازی شده برای 3 ماه، کمتر از فعالیت آن است. تبرید در دمای 2-8 درجه، مهر و موم شده و محافظت شده از نور را می توان تا بیش از 80 درصد افزایش داد که کاملاً تأثیر مهم محیط ذخیره سازی بر پایداری ذاتی آماده سازی را ثابت می کند.

ثبات محیطی دستگاه گوارش یک پیش نیاز کلیدی استbاوتولینومtاگزینpبیماری هابرای رسیدن به بافت های هدف و اعمال اثرات آنها و هسته اصلی آن مقاومت در برابر آسیب دوگانه محیط اسید معده و سیستم آنزیمی روده است. محیط اسیدی قوی در معده (pH 1.5-3.5) ساختار مولکول‌های سم را از طریق پروتونه شدن تغییر می‌دهد، ساختار دامنه اتصال گیرنده زنجیره H را از بین می‌برد و ممکن است شکستن پیوندهای دی سولفیدی را کاتالیز کند و منجر به قرار گرفتن در معرض و غیرفعال شدن مرکز فعال سم شود.

تفاوت قابل توجهی در تحمل سروتیپ های مختلف BTX به محیط گوارشی وجود دارد که این نیز عامل مهمی بر پایداری آماده سازی است. در این میان، ساختار زنجیره H نوع A BTX نسبتاً پایدار است و تحمل آن نسبت به اسید معده و پروتئازها بهتر از سایر سروتیپ‌ها مانند نوع B و E است. پس از انکوباسیون در محیط شبیه‌سازی شده معده به مدت 2 ساعت، میزان حفظ فعالیت نوع A BTX حدود 30 درصد است در حالی که نوع BTX کمتر از 10 درصد است.

در حال حاضر، فناوری پوشش روده عمدتاً در تحقیق و توسعه برای بهبود پایداری محیطی دستگاه گوارش استفاده می شود. مواد پوشش روده ای می توانند در محیط اسیدی معده دست نخورده باقی بمانند و تنها زمانی که وارد محیط روده کوچک با pH بالای 5.5 می شوند شروع به تجزیه شدن می کنند و در نتیجه از قرار گرفتن مستقیم سم در محیط اسیدی و پپسین در معده جلوگیری می کنند. برخی از آماده‌سازی‌ها همچنین مهارکننده‌های آنزیمی (مانند آپروتینین) را به‌عنوان مواد کمکی اضافه می‌کنند تا از تخریب سموم توسط پروتئازهای روده جلوگیری کنند و میزان حفظ فعالیت در محیط گوارشی را بیشتر بهبود بخشند.

پایداری انتقال درون تنی به توانایی BTX برای حفظ فعالیت در حین انتقال به انتهای عصبی بافت‌های هدف پس از جذب توسط مخاط روده در گردش خون اشاره دارد. فاکتورهای اصلی تأثیرگذار آن شامل تأثیر محیط خون و میزان پاکسازی متابولیک سم است. پس از ورود به گردش خون، مولکول های سم باید با چالش های متعددی مانند اتصال به پروتئین پلاسما و تخریب پروتئاز پلاسما مواجه شوند.

تبدیل زیستی کبد عامل مهم دیگری است که بر ثبات حمل و نقل درون تنی تأثیر می گذارد. مولکول های سمی که وارد کبد می شوند توسط پروتئازها در سلول های کبدی به پپتیدهای مولکولی کوچک یا اسیدهای آمینه تجزیه می شوند. این محصولات تخریب به طور کامل فعالیت بیولوژیکی خود را از دست می دهند و دیگر نمی توانند اثر مسدود کردن هدایت عصبی را اعمال کنند. مطالعات پیش بالینی نشان داده است که نیمه عمر حذفbاوتولینومtاگزینpبیماری هاحدود 12-24 ساعت است که به طور قابل توجهی کوتاهتر از شکل دوز تزریقی است. علاوه بر این، ظرفیت متابولیک و پاکسازی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و کلیوی کاهش می یابد که ممکن است منجر به تجمع سموم در بدن شود. با این حال، سموم انباشته شده عمدتاً قطعات غیرفعال هستند، که ممکن است به جای افزایش اثر درمانی، خطر واکنش های ایمنی را در بدن افزایش دهند.

تفاوت‌های طبیعی در پایداری در میان سروتیپ‌های مختلف BTX به دلیل تفاوت‌های ساختاری وجود دارد، و این ثبات خاص سروتیپ، مبنای اصلی انتخاب سروتیپ در توسعه آماده‌سازی خوراکی است. علاوه بر تفاوت در تحمل گوارشی که قبلا ذکر شد، تفاوت های قابل توجهی در سازگاری با فرآیندهای آماده سازی و پایداری ذخیره سازی در میان سروتیپ های مختلف BTX وجود دارد.

ثبات خاص سروتیپ در سازگاری بین سموم و مواد کمکی نیز منعکس می شود. نوع A BTX سازگاری خوبی با مواد پوشش روده ای که معمولاً مورد استفاده قرار می گیرند (مانند هیدروکسی پروپیل متیل سلولز فتالات) و تقویت کننده های جذب (مانند نمک های صفراوی) است و به دلیل برهمکنش باعث دناتوره شدن ساختاری نمی شود. در مقابل، فعالیت BTX نوع D مخلوط با برخی از تقویت کننده های جذب نمک صفراوی بیش از 40 درصد در عرض 24 ساعت کاهش می یابد.