پودر AOD 9604یک داروی پپتیدی مصنوعی است که بر اساس بخش انتهایی C{0} (اسیدهای آمینه 176-191) هورمون رشد انسانی (hGH) ساخته شده است که عمدتاً برای تنظیم متابولیسم چربی و مدیریت وزن استفاده می شود. فرمول مولکولی هسته آن C78H123N23O23S2، با وزن مولکولی 1815.1 Da و CAS 221231-10-3 است. این توسط سنتز شیمیایی تهیه شده است و دارای خلوص بیش از 98٪ است. با توجه به اینکه این دارو می تواند تجزیه چربی را تحریک کند، متابولیسم چربی را تنظیم کند و تولید چربی را مهار کند، افراد می توانند چربی و کالری بیشتری نسبت به خودشان بسوزانند. در مقایسه با رژیم غذایی و ورزش معمولی، افراد تمایل دارند در مدت زمان کوتاه تری متوجه کاهش وزن بیشتری شوند. هنگامی که آنها از مکمل های HGH برای کاهش وزن استفاده می کنند، ممکن است عوارض جانبی کمتری نسبت به برخی از افراد مشاهده کنند.
فرم محصول ما
AOD 9604 COA
AOD 9604 یک ترکیب پپتیدی سنتز شده مصنوعی است که اساساً یک قطعه پپتیدی از 15 باقیمانده اسید آمینه است که از ناحیه C{2}}ترمینال (اسیدهای آمینه 176{5}}191) هورمون رشد انسانی (hGH) مشتق شده است. این مولکول ارزش منحصر به فردی را در زمینه های درمان چاقی، تغذیه ورزشی و ضد پیری با گرفتن دقیق حوزه های عملکردی لیپولیتیک hGH نشان داده است و فاکتورهای تنظیم کننده متابولیک مستقل را تشکیل می دهد.
فرمول مولکولی و وزن مولکولی
فرمول مولکولی C78H123N23O23S2 با وزن مولکولی دقیق 1815.1 Da است. ساختار آن از دو باقیمانده سیستئین (Cys182 و Cys189) تشکیل شده است که یک ساختار حلقوی از طریق پیوندهای دی سولفیدی (- S-S -) تشکیل میدهند. این ثبات ساختاری به طور قابل توجهی مقاومت مولکول را در برابر هیدرولیز آنزیمی افزایش می دهد و نیمه عمر آن را در داخل بدن طولانی می کند.
توالی اسید آمینه و حوزه های عملکردی
توالی کامل SALLRSIPAPAGASRLLLLTGEIDLP است. که در میان آنها
موقعیت های 176-185 (SALLRSIPAP):
دامنه اتصال گیرنده 3 آدرنرژیک (3-AR) را تشکیل می دهد که مسیر سیگنالینگ لیپولیز را با تقلید از ترکیب هورمون های کاتکول آمین فعال می کند.
موقعیت های 186-191 (AGASRL):
حاوی توالی بازدارنده گیرنده گامای فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PPAR gamma) است که تمایز پره آدیپوسیت را مسدود می کند.
ناحیه حلقه دی سولفید (Cys182-Cys189):
ساختار سه بعدی مولکول را حفظ می کند و از اتصال میل ترکیبی بالا با پروتئین هدف اطمینان می دهد.
خواص فیزیکی و شیمیایی
حلالیت:
کمی در دی متیل سولفوکسید (DMSO) محلول است و برای استفاده باید در محلول غلظت خاصی آماده شود.
ثبات:
پودر باید در حالت محافظ سبک نگهداری شود و شرایط نگهداری بهینه -انجماد 20 درجه است تا از تکرار چرخه های انجماد و ذوب منجر به شکستن زنجیره پپتیدی جلوگیری شود.
PH:
مقدار pKa پیشبینیشده 0.10 ± 3.49 است، که نشان میدهد که حامل بار منفی در یک محیط pH فیزیولوژیکی (7.4) است که برای انتقال از طریق غشای سلولی مساعد است.
پودر AOD 9604و AOD9401، به عنوان آنالوگ دامنه لیپولیتیک هورمون رشد انسانی (hGH)، هر دو متابولیسم چربی را با تقلید از C-قطعه پایانی hGH تنظیم می کنند. با این حال، تفاوت های قابل توجهی بین این دو از نظر ساختار مولکولی، قدرت عمل، مکانیسم اثر و پتانسیل کاربرد بالینی وجود دارد. تحلیل تطبیقی از چهار بعد به شرح زیر انجام خواهد شد:
بهینه سازی ساختار مولکولی: "برش دقیق" AOD9604
AOD9401، به عنوان یک آنالوگ اولیه hGH، قطعه 176-191 اسید آمینه را در انتهای C hGH، حاوی 30 باقیمانده اسید آمینه، حفظ میکند. AOD9604 بر این اساس بیشتر بهینه میشود و ساختار پیوند دی سولفید حلقوی پایدارتری (مانند چرخهسازی محل C7 → C14) از طریق تکنیکهای اصلاح شیمیایی یا استخراج قطعه تشکیل میدهد که به طور قابل توجهی پایداری مولکولی و فراهمی زیستی را بهبود میبخشد.
این بهینهسازی ساختاری نیمه عمر{0}}ش را در داخل بدن طولانی میکند و نفوذ به سد بافت چربی را آسانتر میکند و مستقیماً روی سلولهای هدف پس از خوراکی یا تزریق اثر میگذارد. به عنوان مثال، در مدل موش چاقی Zuk، AOD9604 به صورت خوراکی با دوز 500 میکروگرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن به مدت 19 روز تجویز شد که منجر به کاهش بیش از 50 درصدی افزایش وزن در مقایسه با گروه کنترل شد، در حالی که AOD9401 تنها حدود 30 درصد در همان دوز کاهش یافت، که نشان میدهد در سطح اول کارآمدتر است.
قدرت عمل: "تقویت مضاعف" AOD9604
فعالیت لیپولیتیک: AOD9604 به طور خاص گیرنده های 3-آدرنرژیک را در سلول های چربی فعال می کند، به طور قابل توجهی سطح آدنوزین مونوفسفات حلقوی داخل سلولی (cAMP) را افزایش می دهد، در نتیجه پروتئین کیناز A (PKA) و لیپاز حساس به هورمون (HSL) را فعال می کند، و هیدرولیز اسیدهای چرب آزاد و هیدرولیز اسیدهای چرب تری گلیسر را تسریع می کند. داده های تجربی نشان داد که فعالیت لیپولیتیک بافت چربی در موش های چاق تحت درمان با AOD9604 نسبت به گروه کنترل 2.3 برابر افزایش یافت، در حالی که AOD9401 تنها 1.5 برابر افزایش یافت.
اثر ضد لیپوژنیک: AOD9604 می تواند بیان سنتاز اسید چرب (FAS) را مهار کند، از تمایز پره آدیپوسیت ها به سلول های چربی بالغ جلوگیری کند و تبدیل مواد غذایی غیر چرب به چربی بدن را کاهش دهد. در مدل استئوآرتریت زانوی خرگوش ناشی از کلاژناز، امتیاز تخریب غضروف مفصلی در گروهی که با AOD9604 همراه با تزریق اسید هیالورونیک درمان شده بودند، به طور قابل توجهی کمتر از گروهی بود که تنها با AOD9401 درمان شده بودند، که به طور غیرمستقیم نقش آن را در کاهش فشار مفاصل با کاهش تجمع چربی منعکس می کند.
AOD9604 از طریق بهینه سازی ساختار مولکولی، قدرت عمل افزایش یافته، پیشرفت در مکانیسم های هدفمند و پتانسیل برای کاربردهای چند سناریویی به طور جامع از AOD9401 پیشی می گیرد. به عنوان نسل جدیدی از هورمونهای پپتیدی ضد چاقی، نه تنها در کارایی کاهش وزن بهتر عمل میکند، بلکه به یک جهش کیفی در ایمنی و عملکرد دست مییابد و راهحلهای بهتری برای درمان چاقی، آسیبهای ورزشی و بیماریهای مفصلی ارائه میدهد.
فرآیند سنتز و کنترل کیفیت
1. فن آوری سنتز پپتید فاز جامد (SPPS).
تولید اصلی از روش سنتز فاز جامد-با استراتژی حفاظتی Fmoc/tBu استفاده میکند:
انتخاب حامل رزین:
رزین وانگ یا رزین آمید رینک را برای اطمینان از اصلاح آمیداسیون ترمینال C- انتخاب کنید.
جفت گام به گام:
با استفاده از HBTU/DIPEA به عنوان عامل متراکم، اسیدهای آمینه را به ترتیب از C-پایانه به انتهای N- اضافه کنید.
گروه های محافظ زنجیره جانبی:
سیستئین توسط Trt محافظت می شود، آرژنین توسط Pbf محافظت می شود تا از واکنش های جانبی جلوگیری شود.
برش و تصفیه:
پس از برش با تری فلورواستیک اسید (TFA)، خلوص می تواند از طریق تصفیه کروماتوگرافی مایع با عملکرد بالا (RP{1}}HPLC) به بیش از 99٪ برسد.
2. سیستم استاندارد کیفیت
تست خلوص:
تجزیه و تحلیل HPLC نشان می دهد که نسبت مساحت قله اصلی بزرگتر یا مساوی 98٪ است و ناخالصی منفرد کمتر یا مساوی 0.5٪ است.
بررسی وزن مولکولی:
انحراف بین وزن مولکولی واقعی شناسایی شده توسط طیف سنجی جرمی (MS) و مقدار نظری کمتر یا برابر با 0.1٪ است.
کنترل حلال باقیمانده:
باقیمانده TFA کمتر یا مساوی 0.1٪، باقیمانده استونیتریل کمتر یا مساوی 50 ppm;
حد میکروبی:
باید با الزامات آزمایش استریل فارماکوپه چینی مطابقت داشته باشد.
کشف ازپودر AOD 9604ناشی از تحقیقات عمیق-روی قطعات عملکردی هورمون رشد انسانی (hGH) است که تکنیکهای زیستشناسی مولکولی، آزمایشهای دارویی، و مطالعات پیشبالینی را ترکیب میکند تا یک داروی ایمن و مؤثر ضد چاقی ایجاد کند. در زیر خلاصه ای از فرآیند کشف آن آمده است:
هورمون رشد انسانی (hGH) یک هورمون پلی پپتیدی است که توسط غده هیپوفیز قدامی ترشح میشود و عملکردهای فیزیولوژیکی مختلفی مانند افزایش رشد و تنظیم متابولیسم دارد. با این حال، مولکول کامل hGH دارای محدودیت هایی در کاربردهای بالینی است، مانند نیمه عمر کوتاه-و عوارض جانبی بالقوه. بنابراین، دانشمندان شروع به بررسی قطعات عملکردی hGH به منظور تولید داروهای ایمن تر و موثرتر کرده اند. در این زمینه قطعه C{4}ترمینال hGH (اسیدهای آمینه 176-191) به دلیل نقش مهمی که در تنظیم متابولیسم چربی دارد، وارد عرصه تحقیقاتی شده است.
دانشمندان قطعه hGH 176-191 را از طریق سنتز شیمیایی یا تکنیکهای مهندسی ژنتیک آماده کردهاند و تحقیقات عمیقی در مورد عملکرد آن انجام دادهاند. آزمایشها نشان دادهاند که این قطعه میتواند به طور خاص لیپولیز (لیپولیز) را تحریک کند و چربیزایی (ضد لیپوژنز) را با کمترین تأثیر بر سایر بافتها مانند ماهیچهها و استخوانها مهار کند. این کشف سرنخ های مهمی برای توسعه داروهای جدید ضد چاقی ارائه می دهد. تحقیقات بیشتر مکانیسم عمل قطعه hGH 176-191 را نشان داده است که گیرنده های 3-آدرنرژیک را بر روی غشای چربی فعال می کند تا هیدرولیز تری گلیسیرید را به گلیسرول و اسیدهای چرب افزایش دهد و در نتیجه فعالیت لیپولیتیک را افزایش دهد. در عین حال، مهار بیان سنتاز اسید چرب (FAS)، ممانعت از تمایز پیش چربی و سنتز اسیدهای چرب و کاهش تجمع چربی از منبع.
بر اساس نتایج تحقیق قطعه hGH 176-191، دانشمندان AOD 9604 را با روش سنتز شیمیایی تهیه کردند. این فرآیند شامل مراحلی مانند جفت شدن تدریجی اسیدهای آمینه، حذف گروه های محافظ و خالص سازی است که در نهایت منجر به تولید پپتید AOD 9604 با خلوص بالا می شود. در مقایسه با قطعه hGH 176-191، ممکن است بهینهسازیهای خاصی در ساختار شیمیایی آن برای افزایش پایداری، فراهمی زیستی یا کارایی آن انجام شده باشد. به عنوان مثال، با تغییر توالی اسید آمینه یا معرفی گروه های شیمیایی خاص، توانایی ضد آنزیمیپودر AOD 9604را می توان افزایش داد و در نتیجه نیمه عمر{0}}ش را در داخل بدن طولانی کرد.
برای تأیید اثر ضد چاقی، دانشمندان مجموعه ای از آزمایشات حیوانی و مطالعات پیش بالینی را انجام دادند. در آزمایشات حیوانی، ثابت شده است که به طور قابل توجهی تجمع چربی را کاهش می دهد، تجزیه چربی را تقویت می کند و شاخص های متابولیک مرتبط با چاقی (مانند گلوکز خون، چربی خون و غیره) را بهبود می بخشد. علاوه بر این، ایمنی خوبی نیز نشان داد و سمیت قابل توجهی برای اندام های مهم مانند کبد و کلیه حیوانات آزمایشی ایجاد نکرد. در مطالعات پیش بالینی، رابطه دوز{4}}و مکانیسم اثر بیشتر مشخص شده است. به عنوان مثال، از طریق تکنیکهایی مانند تجزیه و تحلیل بیان ژن و پروتئومیکس، دانشمندان نقش تنظیمکننده آن را در مسیر سیگنالدهی سلولهای چربی آشکار کردهاند و شواهد علمی برای کاربرد بالینی آن ارائه میکنند.
1. ارزیابی سم شناسی
سمیت حاد:
Oral LD ₅₀>5000 میلی گرم/کیلوگرم در موش، طبقه بندی شده به عنوان عملاً غیر سمی.
سمیت ژنتیکی:
تست ایمز و میکرونوکلئوس مغز استخوان موش هر دو منفی بودند.
سمیت طولانی مدت:
موشها بهمدت 90 روز بدون هیچ گونه ناهنجاری در عملکرد کبد و کلیه یا تغییر در وزن اندامها بهطور مداوم تجویز شدند.
2. پیشرفت تحقیقات بالینی
درمان چاقی:
آزمایشات بالینی فاز دوم نشان داده است که افراد چاق (BMI بیشتر یا مساوی 35) که روزانه 1 میلی گرم AOD 9604 خوراکی مصرف می کنند، پس از 12 هفته به طور متوسط 2.8 کیلوگرم وزن کم می کنند که به طور قابل توجهی بهتر از گروه دارونما (0.8 کیلوگرم) است.
ترمیم آسیب های ورزشی:
در مدل استئوآرتریت زانوی خرگوش، بازسازی غضروف تقویت شد و ضخامت غضروف 41٪ پس از تزریق داخل مفصلی افزایش یافت.
مداخله سندرم متابولیک:
با بهینه سازی تعادل انرژی، بهبود مقاومت به انسولین و کاهش سطح گلوکز خون ناشتا تا 15 درصد.
تگ های محبوب: پودر aod 9604، تولید کنندگان پودر aod 9604 چین، تامین کنندگان, اسپری AOD 9604, کپسولهای بیوگلوتاید NA 931, تزریق پپتید سماگلوتید, اسپری سماگلوتاید, قطره خوراکی تیرزپاتید, اسپری تیرزپاتید
