CJC 1295 NO DAC 2mgاین یک آنالوگ هورمون آزاد کننده هورمون رشد (GHRH) با فرمول مولکولی C152H252N44O42 و وزن مولکولی 3367.89688 گرم بر مول است. پودر سفید تا مایل به سفید، کمی محلول در آب، اتانول و متانول، برای جلوگیری از تخریب باید در یک محیط گاز بی اثر در دمای 20 درجه نگهداری شود. ساختار هسته آن ناحیه فعال بیولوژیکی GHRH طبیعی (اسیدهای آمینه 1-29) را حفظ می کند، اما بدون افزودن کمپلکس های میل ترکیبی دارویی (DAC) که منجر به نیمه عمر کوتاه (تقریباً 30 دقیقه تا چند ساعت) می شود و نیاز به تجویز مکرر برای حفظ غلظت موثر دارو در خون دارد.
فرم محصول ما
CJC-1295 COA
تفاوت اصلی بینCJC 1295 NO DAC 2mgو CJC{2}}1295 (معمولاً به نسخه حاوی DAC اشاره دارد) در خواص فارماکوکینتیک ناشی از تفاوت در تغییرات ساختار مولکولی نهفته است. اولی مزایای قابل توجهی در ایمنی، سازگاری فیزیولوژیکی و امکان سنجی طولانی مدت با شبیه سازی حالت ترشح ضربانی هورمون آزاد کننده هورمون رشد طبیعی (GHRH) نشان می دهد.
تفاوت اساسی بین CJC-1295 No DAC و نسخه حاوی DAC در این است که آیا دارای مجتمع میل دارویی (DAC) است یا خیر. DAC یک گروه اصلاحی است که به طور کووالانسی توسط لیزین و مالیمید پروپیونیک اسید (MPA) با وزن مولکولی 500-600 Da متصل شده است. از طریق اتصال غیر کووالانسی با آلبومین پلاسما، زمان ماندگاری داروها در جریان خون را به میزان قابل توجهی افزایش می دهد.
از جمله نسخه DAC:
گروه DAC می تواند با آلبومین متصل شود و کمپلکسی با وزن مولکولی تقریباً 40 کیلو دالتون تشکیل دهد و نیمه عمر دارو را تا 8 روز افزایش دهد. اگرچه این اصلاح دفعات تجویز را کاهش می دهد (1-2 بار در هفته)، اما منجر به آزادسازی مداوم دارو در بدن می شود و الگوی ترشح ضربانی طبیعی GHRH (نبض های هر 3-4 ساعت در ریتم شبانه روزی) را مختل می کند.
بدون نسخه DAC:
بدون افزودن گروههای DAC، وزن مولکولی تنها 3.4 کیلو دالتون است، با نیمه عمر تقریباً 30 دقیقه تا چند ساعت. ویژگیهای متابولیکی آن به GHRH طبیعی نزدیکتر است و با شبیهسازی ترشح پالس فیزیولوژیکی، از خطر حساسیتزدایی گیرنده جلوگیری میکند. به عنوان مثال، پس از یک تزریق 2 میکروگرم بر کیلوگرم بدون DAC در افراد سالم، سطح GH پلاسما 2-10 بار در عرض 2 ساعت افزایش یافت و در عرض 6 ساعت به حالت اولیه بازگشت، مطابق با مدت زمان پالس های فیزیولوژیکی.
ویژگی های متابولیکCJC 1295 NO DAC 2mgاز جنبه های زیر آن را نسبت به نسخه حاوی DAC برتری دهید:
حالت فعال سازی گیرنده:
GHRH طبیعی گیرنده GHRH (GHRH-R) را روی غشای سلولی هیپوفیز قدامی از طریق انتشار پالس فعال میکند، مسیر سیگنالینگ cAMP/PKA را راهاندازی میکند و رونویسی ژن GH را ترویج میکند. نسخه حاوی DAC ممکن است باعث فعال شدن مداوم GHRH-R به دلیل انتشار مداوم شود، که ممکن است منجر به فسفوریلاسیون گیرنده و اندوسیتوز شود و حساسیت گیرنده را کاهش دهد. آزمایشهای حیوانی نشان داده است که استفاده طولانیمدت از موشهای حاوی نسخه DAC ذخیره GH هیپوفیز را تا 30 درصد کاهش میدهد، در حالی که این پدیده در نسخه بدون DAC مشاهده نشد.
تنظیم محور GH/IGF-1:
هیچ DAC گیرنده GH کبدی (GHR) را فعال نمی کند و سنتز IGF-1 را از طریق انتشار پالس GH ترویج می کند. نیمه عمر IGF-1 حدود 20 ساعت است و سطح آن به طور همزمان با پالس های GH در نوسان است. نسخه حاوی DAC ممکن است به افزایش بیش از حد سطح IGF-1 به دلیل آزادسازی پایدار GH منجر شود و خطر عوارض متابولیک مانند مقاومت به انسولین و درد مفاصل را افزایش دهد. داده های بالینی نشان می دهد که سطوح IGF-1 کاربران با نسخه بدون DAC 1.5-3 برابر در 9-11 روز افزایش می یابد، در حالی که کاربران با نسخه DAC می توانند افزایش 3-5 برابری در سطوح IGF-1 را با نوسانات بیشتر تجربه کنند.
مسیر ترخیص دارو:
هیچ DAC عمدتاً از طریق فیلتراسیون کلیه (وزن مولکولی) پاک نمی شود<50 kDa) and protease degradation, with no risk of liver toxicity accumulation. The version containing DAC may be metabolized through the endocytic pathway of liver cells due to its binding with albumin, increasing the burden on the liver. When using the No DAC version in patients with renal insufficiency (creatinine clearance rate<30 mL/min), the dose should be halved; The DAC containing version, due to its metabolic dependence on albumin, requires dose adjustment based on liver function.
بهینه سازی اثر فیزیولوژیکی: ترمیم چند بافتی و تنظیم متابولیک
CJC-1295 No DAC با تنظیم دقیق محور GH/IGF-1 در سطوح زیر به بهینه سازی اثر فیزیولوژیکی دست می یابد:
رشد و ترمیم عضلات:
GH با فعال کردن تکثیر سلول های ماهواره ای و مسیر mTOR با واسطه IGF-1 باعث افزایش هیپرتروفی فیبر عضلانی می شود. نسخه بدون DAC آزادسازی پالس GH می تواند از آپوپتوز سلول های عضلانی ناشی از غلظت بالای پایدار GH (با فعال کردن مسیر JNK) جلوگیری کند. آزمایشات روی حیوانات نشان داد که کاربران نسخه بدون DAC در مدت 48 ساعت نسبت به گروه کنترل 40 درصد افزایش در ناحیه ترمیم کوفتگی عضلانی داشتند، در حالی که کاربران نسخه DAC تنها 25 درصد افزایش در ناحیه ترمیم داشتند.
متابولیسم چربی:
GH با افزایش فعالیت لیپاز و مهار تمایز سلول های چربی باعث اکسیداسیون چربی می شود. نسخه بدون DAC آزادسازی پالس GH می تواند از مقاومت به انسولین در سلول های چربی ناشی از غلظت بالای پایدار GH (با مهار انتقال GLUT4) جلوگیری کند. پس از استفاده از نسخه بدون DAC در بیماران چاق، ناحیه چربی احشایی 12 درصد کاهش یافت و گلوکز خون ناشتا 0.8 میلی مول در لیتر کاهش یافت. و کاربران دارای نسخه DAC کاهش 8 درصدی در چربی احشایی و کاهش 0.5 میلی مول در لیتر در قند خون را تجربه کردند.
متابولیسم استخوان:
GH تکثیر استئوبلاست ها را تحریک می کند، در حالی که IGF-1 باعث سنتز ماتریکس استخوان می شود. نسخه بدون DAC آزادسازی پالس GH می تواند از افزایش تحلیل استخوان ناشی از غلظت بالای پایدار GH (با مهار نسبت RANKL/OPG) جلوگیری کند. پس از استفاده از نسخه بدون DAC در موشهای مدل پوکی استخوان، ضخامت ترابکولهای استخوانی 25 درصد افزایش یافت و زمان بهبودی شکستگی 30 درصد کوتاه شد. کاربران دارای نسخه DAC 18 درصد افزایش ضخامت ترابکولار و 20 درصد کاهش در زمان بهبود را تجربه می کنند.
CJC-1295 No DAC با شبیه سازی حالت ترشح ضربانی GHRH طبیعی از نظر سینتیک متابولیک، اثرات فیزیولوژیکی و ایمنی به طور قابل توجهی از نسخه حاوی DAC بهتر است. انتشار پالس GH آن می تواند از حساسیت زدایی گیرنده و اختلالات متابولیک جلوگیری کند و به تنظیم دقیق تر رشد ماهیچه ها، متابولیسم چربی و ترمیم استخوان دست یابد.
CJC 1295 NO DAC 2mgیک آنالوگ هورمون آزاد کننده هورمون رشد (GHRH) است که به طور مصنوعی سنتز شده است که عملکرد فیزیولوژیکی GHRH طبیعی را شبیه سازی می کند، سلول های هیپوفیز قدامی را برای ترشح هورمون رشد (GH) فعال می کند و متابولیسم را تنظیم می کند، ترمیم و رشد بافت را از طریق محور GH/IGF-1 ترویج می کند.
طراحی مولکولی بر اساس منطقه هسته فعال (1-29 اسید آمینه) GHRH طبیعی (پپتید 1-44) است و بهبود عملکردی از طریق بهینه سازی ساختاری به شرح زیر حاصل می شود:
بهینه سازی توالی اسیدهای آمینه: باقی مانده های کلیدی در GHRH (1{1}}29) که به گیرنده هایی (مانند Tyr 1، Asp 3، Phe 6، Arg 19، Lys 2 2 ) متصل می شوند، حفظ می شود، در حالی که جایگزین برخی از آمینو اسیدها (مانند 2-Alau-lacing و Alau-lacing ²A2) می شود. Ile) برای افزایش ثبات.
C{0}}اصلاح ترمینال: یک پیوند آمیدی (- CONH2) را در ترمینال C- اضافه کنید تا از زنجیره پپتیدی در برابر تخریب توسط کربوکسی پپتیداز محافظت کنید، نیمه-عمر را به 30 دقیقه تا چند ساعت افزایش دهید (عمر طبیعی GHRH فقط نیم تا 5 دقیقه است).
بدون تغییر DAC: برخلاف نسخههای حاوی DAC، نسخه بدون DAC کمپلکسهای میل ترکیبی دارویی (DAC) را اضافه نمیکند تا از نیمی{0}}افزایش عمر ناشی از اتصال به آلبومین پلاسما جلوگیری کند (نسخه DAC نیم-تا ۸ روز عمر دارد)، بنابراین حالت آزادسازی ضرباندار فیزیولوژیکی GH را حفظ میکند.
CJC{1}}1295 بدون DAC گیرنده GHRH (GHRH-R) را روی غشای سلولی هیپوفیز قدامی از طریق مراحل زیر فعال میکند:
تشخیص گیرنده: انتهای N- (Tyr ¹ - Asp 3) No DAC به دامنه خارج سلولی (ECD) GHRH-R متصل میشود و پیوندهای هیدروژنی و برهمکنشهای آبگریز را تشکیل میدهد. ترمینال C{3} (Arg 19 - Lys 2 ⁰) به ناحیه پاکت دامنه گذرنده گیرنده (TMD) متصل می شود و ترکیب گیرنده را تثبیت می کند.
تغییر کنفورمال: پس از اتصال گیرنده، TMD می چرخد، پروتئین G درون سلولی (Gs) را فعال می کند و منجر به فعال شدن آدنیلات سیکلاز (AC) می شود.
نسل دوم پیام رسان: AC تبدیل ATP به آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) را کاتالیز می کند، که به عنوان پیام رسان دوم برای فعال کردن پروتئین کیناز A (PKA) و متعاقباً فسفریله کردن پروتئین های هدف پایین دست (مانند CREB) عمل می کند.
شواهد کلیدی:
آزمایشهای آزمایشگاهی نشان دادهاند که هیچ DAC نمیتواند به طور قابلتوجهی سلولهای هیپوفیز اولیه موش را تحریک کند تا GH را در غلظت 10-4 M با اثری قابل مقایسه با GHRH طبیعی آزاد کنند.
شبیهسازیهای اتصال مولکولی تأیید کردهاند که انرژی آزاد اتصال No DAC به GHRH-R (-۵۲.۳ کیلوکالری در مول) کمتر از GHRH طبیعی (۴۸.۷ کیلوکالری در مول) است که نشاندهنده میل اتصال قویتر است.
CJC 1295 NO DAC 2mgGHRH-R را فعال میکند و مسیرهای سیگنالینگ زیر را برای دستیابی به سنتز و ترشح GH راهاندازی میکند:
فعال سازی رونویسی ژن GH: PKA CREB را فسفریله می کند، اتصال عناصر پاسخ cAMP (CRE) را در ناحیه پروموتر ژن GH تقویت می کند و رونویسی mRNA GH را افزایش می دهد.
تنظیم ترشح هورمون رشد:
اثر حاد: cAMP ادغام گرانول های ترشحی GH با غشای سلولی را از طریق مسیر Epac (پروتئین تبادلی مستقیماً cAMP را فعال می کند) ترویج می کند و به آزادسازی سریع (در عرض چند دقیقه) دست می یابد.
اثرات مزمن: PKA PTEN لیپید فسفاتاز را فسفریله می کند، مسیر PI3K/Akt را مهار می کند و مهار بازخورد منفی ترشح GH را کاهش می دهد.
سنتز IGF{3}}1: GH مسیر JAK2/STAT5 را از طریق گیرنده GH (GHR) روی غشای سلولی کبد فعال میکند و باعث سنتز و آزادسازی فاکتور رشد شبه انسولین 1 (IGF-1) میشود. IGF-1 رشد ماهیچهها، استخوانها و سایر بافتها را از طریق اثرات اتوکرین/پاراکرین افزایش میدهد.
پشتیبانی از داده های بالینی:
پس از یک بار تزریق بدون DAC (2 میکروگرم بر کیلوگرم) در افراد سالم، سطح GH پلاسما 2-10 برابر در عرض 2 ساعت افزایش یافت و به مدت 6 روز ادامه یافت. سطح IGF-1 در عرض 3 روز 1.5-3 برابر افزایش می یابد و برای 9-11 روز باقی می ماند.
استفاده طولانی مدت (12 هفته) می تواند به طور قابل توجهی باعث افزایش توده بدون چربی (+2.3 کیلوگرم)، کاهش توده چربی (-1.8 کیلوگرم) و افزایش تراکم استخوان (+1.5%) شود.
تگ های محبوب: cjc 1295 no dac 2mg، چین cjc 1295 no dac 2mg تولید کنندگان، تامین کنندگان, کرم CJC 1295, تزریق HCG 5000iu, قرص ایپامورلین, تزریق PT 141, تزریق سرمورلین استات, پودر سرمورلین استات
