جزء اصلی ازمحلول اکتروتید استاتOctreotide Acetate است، یک مشتق اکتاپپتیدی سنتز شده مصنوعی با ساختار شیمیایی بهینه شده بر اساس سوماتوستاتین طبیعی. فرمول مولکولی آن C51 H70 N10 O12 S2 است که وزن مولکولی آن تقریباً 1019.3 گرم بر مول است. اکترئوتید دو باقیمانده سیستئین (Cys ² - Cys 7) را از طریق یک پیوند دی سولفیدی به هم متصل میکند و یک ساختار حلقوی پایدار را تشکیل میدهد که به آن میل ترکیبی قویتری به گیرنده و نیمه عمر طولانیتر در داخل بدن (تقریباً 1.7-2 ساعت) میدهد. این ماده معمولاً به صورت تزریقی وجود دارد، از جمله تزریقهای آماده استفاده که در آمپول یا سرنگ با غلظتهای 50 میکروگرم در میلیلیتر، 100 میکروگرم در میلیلیتر، 200 میکروگرم در میلیلیتر، یا 500 میکروگرم در میلیلیتر بستهبندی شدهاند. تزریق پودر منجمد خشک شده نیز نیاز به بازسازی با نمک فیزیولوژیکی یا حلال های تخصصی قبل از استفاده دارد، با مشخصات معمول 0.1 میلی گرم، 0.2 میلی گرم، یا 0.5 میلی گرم. فرمولاسیون های طولانی اثر مانند میکروسفرها یا لیپوزوم ها می توانند زمان انتشار دارو را طولانی کرده و دفعات دوز را کاهش دهند.
فرم محصول ما
اکتروتید استات COA
اثرات غیر مستقیم و مستقیم اکتروتید استات بر میکروبیوتای روده و متابولیت های آن
اکتروتید استات یک آنالوگ اکتاپپتیدی سوماتوستاتین است که به طور مصنوعی ساخته شده است که با تقلید از اثرات فیزیولوژیکی سوماتوستاتین طبیعی، ترشح هورمون های مختلف گوارشی و پانکراس را مهار می کند. به عنوان یک داروی پپتیدی رایج در عمل بالینی، شکل تزریقی آن (محلول اکتروتید استات) به طور گسترده در درمان بیماری هایی مانند آکرومگالی، تومورهای عصبی غدد درون ریز (مانند سندرم کارسینوئید، تومورهای VIP) و اسهال شدید استفاده می شود. در سالهای اخیر، میکروبیوتای روده به مرکز اصلی متابولیسم میزبان و تنظیم ایمنی بدن تبدیل شده است و مکانیسم تعامل آن با داروها به یک کانون تحقیقاتی تبدیل شده است. اکتروتید ممکن است با تنظیم ترشح هورمون روده، تغییر ریزمحیط روده و اثر مستقیم بر مسیرهای متابولیک میکروبی، تأثیر قابل توجهی بر ترکیب میکروبیوتای روده و متابولیت های آن (مانند اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه، اسیدهای صفراوی، لیپوپلی ساکاریدها و غیره) داشته باشد.
خواص دارویی و مکانیسم اثر اکتروتید استات
ساختار شیمیایی دارو و انتخاب گیرنده
اکتروتید یک مشتق اکتاپپتیدی از سوماتوستاتین طبیعی است که نیمه عمر آن را از طریق ساختار حلقوی تثبیت می کند (تقریباً 1.5 ساعت برای تزریق داخل وریدی و 2-3 ساعت برای تزریق زیر جلدی). ساختار شیمیایی آن حاوی اسیدهای آمینه غیر طبیعی مانند D-فنیل آلانین و ال-اورنیتین است که به طور قابل توجهی میل پیوندی آن را با گیرنده سوماتوستاتین (SSTR) افزایش میدهد. پنج زیرگروه SSTR (SSTR1-5) در بدن انسان وجود دارد و اکتروتید برای SSTR2 و SSTR5 انتخاب بسیار بالاتری نسبت به سوماتوستاتین طبیعی دارد. این ویژگی آن را در مهار ترشح هورمون رشد (GH)، گلوکاگون، انسولین و پپتیدهای گوارشی مؤثرتر و پایدارتر می کند.
اثرات فارماکولوژیک اصلی
اکتروتید SSTR را فعال می کند، فعالیت آدنیلات سیکلاز را مهار می کند و سطوح cAMP داخل سلولی را کاهش می دهد و در نتیجه مسیر سیگنال دهی ترشح هورمون را مسدود می کند. نشانه های بالینی آن عبارتند از:
آکرومگالی: مهار ترشح بیش از حد GH و کاهش حجم تومور.
تومورهای نورواندوکرین: از بین بردن سندرم کارسینوئید (گرگرفتگی، اسهال)، اسهال مرتبط با تومور VIP و سندرم گلوکاگونوما.
تنظیم عملکرد دستگاه گوارش و پانکراس: ترشح برون ریز پانکراس را کاهش می دهد، ترشح اسید معده را مهار می کند و تخلیه معده را به تاخیر می اندازد.
مسیرهای متابولیک و دفع
اکتروتید عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود (حدود 30٪ -40٪ به شکل اصلی خود)، در حالی که بقیه از طریق کبد متابولیزه می شود. متابولیت های آن (مانند اکتروتید دآمینه) هنوز مقداری فعالیت بیولوژیکی را حفظ می کنند، اما اهمیت بالینی آنها محدود است. شایان ذکر است که فرآیند متابولیک اکتروتید ممکن است تحت تأثیر میکروبیوتای روده قرار گیرد و حلقه بسته ای از تداخلات میکروبیوتای دارویی را تشکیل دهد.
تاثیر مستقیم بر میکروبیوت روده
مکانیسم مستقیم مهار رشد باکتری
رقابت تغذیه ای و مهار متابولیک
اکتروتید با مهار ترشح آنزیم پانکراس و کاهش دسترسی به مواد مغذی (مانند کربوهیدرات ها و پروتئین ها) در روده، رشد باکتری ها را به طور غیر مستقیم محدود می کند. به عنوان مثال، در بیماران مبتلا به سندرم مانند سرطان، اکتروتید می تواند pH روده را کاهش داده و از تکثیر باکتری های بیماری زا که به محیط های قلیایی نیاز دارند، مانند کلستریدیوم پرفرنجنس، جلوگیری کند. علاوه بر این، اکترئوتید ممکن است مستقیماً آنزیمهای متابولیک کلیدی موجود در میکروبیوتا مانند - گلوکورونیداز را مهار کند و تولید سم را کاهش دهد.
اثرات پپتید ضد باکتریایی
برخی از مطالعات نشان میدهند که اکتروتید ممکن است مستقیماً با تقلید از عملکرد پپتیدهای ضد میکروبی میزبان، مانند فاکتورهای دفاعی، غشاهای سلولی باکتری را مختل کند. به عنوان مثال، در آزمایشات آزمایشگاهی، حداقل غلظت مهاری (MIC) اکتروتید علیه استافیلوکوکوس اورئوس و اشریشیا کلی به ترتیب 16 میکروگرم در میلی لیتر و 32 میکروگرم در میلی لیتر بود و مکانیسم اثر آن ممکن است مربوط به اختلال در لایه های لیپیدی غشای سلولی باشد.
مهار چسبندگی باکتری
اکترئوتید می تواند بیان مولکول های چسبنده (مانند اینتگرین ها) را روی سطح سلول های اپیتلیال روده تنظیم کند و کلونیزاسیون باکتری های بیماری زا (مانند هلیکوباکتر پیلوری) را کاهش دهد. در مدلهای حیوانی، قبل از{1}درمان با اکتروتید، میزان انتقال میکروبیوتای روده پس از عفونت سالمونلا بهطور قابلتوجهی کاهش یافت.
شواهد بالینی: تغییرات در ترکیب میکروبی
بیماران مبتلا به تومورهای عصبی غدد درون ریز
یک مطالعه کوهورت روی بیماران مبتلا به سندرم کارسینوئید نشان داد که پس از 6 ماه درمان با اکترئوتید، نسبت Firmicutes به Bacteroidetes در میکروبیوتای روده (نسبت F/B) به طور قابل توجهی کاهش یافت، در حالی که فراوانی باکتریهای تولیدکننده بوتیرات (مانند رزبوریا) و فراوانی نسبی فرصتزا کاهش یافت. انتروباکتریاسه) افزایش یافت. این دیس بیوز میکروبیوتا ممکن است با کاهش تحرک روده ناشی از اکتروتید و تغییرات در متابولیسم اسید صفراوی همراه باشد.
بیماران سیروز مبتلا به فشار خون پورتال
محلول اکتروتید استاتمعمولا برای کنترل خونریزی از واریس مری و معده استفاده می شود. تحقیقات نشان داده است که استفاده کوتاه مدت از اکترئوتید (48 ساعت) میتواند تنوع میکروبیوتای روده را کاهش دهد که با کاهش باکتریایدتها و افزایش پروتئوباکتریها آشکار میشود، که ممکن است مربوط به ایسکمی رودهای ناشی از دارو و آسیب سد مخاطی باشد.
تایید آزمایش حیوانات
در یک مدل موش چاق، مداخله اکتروتید به طور قابل توجهی فراوانی Akkermansia muciniphila (یک باکتری تخریبکننده موسین که ارتباط مثبتی با سلامت متابولیک دارد) در روده را کاهش داد، در حالی که نسبت باکتریهای تولیدکننده لیپوپلی ساکارید (LPS) مانند Desulfovibrio را افزایش داد. این تغییرات با مکانیسمی که توسط آن اکتروتید ترشح موسین را مهار می کند و حرکت روده را کاهش می دهد سازگار است.
اثرات غیر مستقیم بر متابولیت های میکروبی روده
تنظیم متابولیک اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (SCFAs)
مکانیزم برای کاهش تولید SCFA
SCFAها (مانند اسید استیک، اسید پروپیونیک و اسید بوتیریک) محصولات اصلی فیبر غذایی تخمیر شده توسط میکروبیوتای روده هستند که دارای عملکردهای ضد التهابی، تنظیم ایمنی و حفظ یکپارچگی سد روده هستند. اکترئوتید تولید SCFA را از طریق مسیرهای زیر مهار می کند:
مهار توانایی تخمیر میکروبی: اکتروتید ترشح آنزیم پانکراس را کاهش میدهد، دسترسی کربوهیدراتهای قابل تخمیر (مانند نشاسته و سلولز) را در روده کاهش میدهد و مستقیماً عرضه سوبسترا برای تولید SCFA توسط جامعه میکروبی را محدود میکند.
تغییر در ترکیب میکروبی: کاهش ناشی از اکتروتید در باکتری های تولید کننده بوتیرات (مانند Faecalibacterium prausnitzii) منجر به کاهش تولید بوتیرات می شود. در بیماران مبتلا به سندرم کارسینوئید، غلظت اسید بوتیریک مدفوع پس از 6 ماه درمان با اکترئوتید 30 تا 40 درصد کاهش یافت.
مهار تخریب موسین: کاهش باکتری های تجزیه کننده موسین مانند Akkermansia muciniphila کارایی استفاده از موسین میزبان را به عنوان منبع کربن جایگزین کاهش می دهد و باعث مهار بیشتر تولید SCFA می شود.
اهمیت بالینی کاهش SCFA
کمبود SCFA با بیماری های مختلفی همراه است، از جمله:
آسیب سد روده ای: اسید بوتیریک منبع اصلی انرژی برای سلول های اپیتلیال کولون است و کاهش آن می تواند منجر به کاهش بیان پروتئین های اتصال محکم (مانند Occludin و ZO-1) و افزایش نفوذپذیری روده شود.
تشدید پاسخ التهابی: SCFA با فعال کردن گیرنده جفت شده با پروتئین G (GPR41/43)، مسیر سیگنالینگ NF - κ B را مهار می کند، که ممکن است پاسخ التهابی سیستمیک ناشی از LPS را تقویت کند.
اختلالات متابولیک: اسید پروپیونیک می تواند اشتها را از طریق محور مغز روده تنظیم کند و کاهش آن ممکن است علائم گوارشی ناشی از اکتروتید مانند نفخ و سیری زودرس را تشدید کند.
تنظیم متابولیسم اسید صفراوی (BA).
مکانیسم تغییر چرخه BA
اسیدهای صفراوی محصولات نهایی متابولیسم کلسترول هستند که توسط میکروبیوتای روده برای تشکیل اسیدهای صفراوی ثانویه مانند اسید دئوکسی کولیک و اسید لیتوکولیک اصلاح می شوند. اکتروتید بر متابولیسم BA از طریق مسیرهای زیر تأثیر می گذارد:
مهار ترشح صفرا: اکتروتید ترشح کوله سیستوکینین (CCK) را مهار می کند، تخلیه کیسه صفرا را کاهش می دهد و منجر به کاهش غلظت اسیدهای صفراوی اولیه (مانند اسید کولیک و چنودوکسی کولیک اسید) در روده می شود.
تغییر فعالیت آنزیم های متابولیسم اسیدهای صفراوی در میکروبیوتا: اکترئوتید می تواند بیان 7 - دهیدروکسیلاز (مسئول تبدیل اسیدهای صفراوی اولیه به اسیدهای صفراوی ثانویه) را در روده کاهش دهد و تولید اسید دئوکسی کولیک را کاهش دهد. در آزمایشات حیوانی، مداخله اکتروتید نسبت اسیدهای صفراوی ثانویه در مدفوع را از 60٪ به 35٪ کاهش داد.
فعالسازی گیرنده فارنزول X (FXR): اسیدهای صفراوی اولیه (مانند اسیدهای صفراوی) لیگاندهای طبیعی FXR هستند و کاهش آنها ممکن است سنتز اسید صفراوی کبد را از طریق محور FXR-FGF15/19 مهار کند و تنظیم بازخورد منفی ایجاد کند.
اهمیت بالینی تغییرات متابولیک BA
اختلالات متابولیک BA با بیماری های زیر همراه است:
اختلال جذب لیپید: کمبود اسید صفراوی منجر به امولسیون سازی ناکافی چربی می شود که ممکن است اسهال و سوء تغذیه ناشی از اکتروتید را تشدید کند.
افزایش خطر آسیب کبدی: اسیدهای صفراوی ثانویه (مانند اسید دئوکسی کولیک) دارای سمیت سلولی هستند و کاهش آنها ممکن است خطر آپوپتوز کبدی ناشی از اسید صفراوی- را کاهش دهد. اما تجمع اسیدهای صفراوی اولیه ممکن است فیبروز کبد را از طریق فعال سازی FXR افزایش دهد.
تشدید دیس بیوز میکروبیوتا: BA یک مولکول سیگنالینگ مهم است که ترکیب میکروبیوتا را تنظیم می کند و تغییرات متناسب آن ممکن است باعث گسترش بیشتر پاتوژن های فرصت طلب (مانند انتروباکتریاسه) شود.
لیپوپلی ساکارید (LPS) و تنظیم التهاب
مکانیسم افزایش تولید LPS
LPS جزء اصلی دیواره سلولی باکتری های گرم منفی است و انتشار آن در جریان خون می تواند پاسخ های التهابی سیستمیک را تحریک کند. Octreotide ممکن است سطح LPS را از طریق مسیرهای زیر افزایش دهد:
آسیب سد روده ای: اکتروتید ترشح موسین و تولید SCFA را مهار می کند، سد فیزیکی (مانند لایه مخاطی) و سد شیمیایی (مانند پپتیدهای ضد میکروبی) روده را ضعیف می کند و باعث انتقال LPS می شود.
دیس بیوز میکروبی: فراوانی نسبی باکتری های مولد LPS (مانند انتروباکتریاسه و باکتروئیدت ها) ناشی از اکتروتید افزایش می یابد و به طور مستقیم تولید LPS را افزایش می دهد. در بیماران مبتلا به سیروز، درمان با اکتروتید غلظت LPS خون را 20 تا 30 درصد افزایش می دهد.
سرکوب سیستم ایمنی: اکترئوتید با مهار بیان گیرنده 4 مشابه Toll (TLR4) توانایی میزبان را در پاکسازی LPS تضعیف می کند و یک چرخه معیوب از "کلیرانس کم LPS بالا" را تشکیل می دهد.
اهمیت بالینی افزایش LPS
افزایش سطح LPS با عوارض زیر همراه است:
سندرم پاسخ التهابی سیستمیک (SIRS): در بیماران مبتلا به تومورهای عصبی غدد درون ریز،محلول اکتروتید استاتانتقال LPS ناشی از آن ممکن است علائمی مانند گرگرفتگی و اسهال را تشدید کند.
مقاومت به انسولین: LPS با فعال کردن مسیر IKK /NF - κ B در انتقال سیگنال انسولین تداخل میکند، که ممکن است تا حدی با اثر هیپوگلیسمی اکترئوتید مقابله کند (اگرچه خود اکتروتید مستقیماً قند خون را تنظیم نمیکند).
آسیب کبدی: LPS{0}}محور TLR4 سلولهای کوپفر را فعال میکند و فاکتورهای التهابی مانند TNF - و IL-6 را آزاد میکند و روند فیبروز کبد را تسریع میکند.
تگ های محبوب: محلول اکتروتید استات، تولید کنندگان محلول اکتروتید استات چین، تامین کنندگان, کرم CJC 1295, اسپری CJC 1295, قرصهای سیجیسی ۱۲۹۵, قرص IGF 1 LR3, تزریق MT2, کپسولهای سرمورلین
