پپتید تری پاراتید

دیسپلازی فیبری استخوان یک تومور خوش خیم{0}}مانند ضایعه استخوانی است که در اثر جهش های فعال کننده جسمی ژن GNAS ایجاد می شود. ویژگی اصلی پاتولوژیک آن جایگزینی بافت استخوانی طبیعی با بافت فیبری تکثیر غیر طبیعی و استخوان بافته شده است که منجر به کاهش توده استخوانی، اختلال در ریزمعماری استخوان و افزایش شکنندگی استخوان می شود. تظاهرات بالینی شایع شامل درد استخوان، تغییر شکل اسکلتی و شکستگی های پاتولوژیک است.

پاتوژنز مرکزی FD شامل جهش های فعال کننده سوماتیک در ژن GNAS است که منجر به فعالیت غیرطبیعی GTPase زیرواحد -پروتئین G (Gs) کدگذاری شده می شود، که به نوبه خود باعث فعال شدن بیش از حد سیگنال مسیر آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP)/پروتئین کیناز A (PKA) می شود. این منجر به تکثیر غیرطبیعی سلول‌های بنیادی مزانشیمی مغز استخوان (BMSCs) و اختلال در تمایز استخوان‌سازی می‌شود که در نهایت منجر به تجمع گسترده بافت فیبری غیرطبیعی و استخوان بافته شده نابالغ می‌شود که جایگزین استخوان طبیعی می‌شود.

چنین تغییرات پاتولوژیک به طور قابل توجهی استحکام مکانیکی استخوان را کاهش می دهد و مستعد شکستگی های پاتولوژیک می شود. در همین حال، بافت استخوانی غیرطبیعی پایانه های عصبی محیطی را تحریک می کند و باعث درد مداوم استخوان و محدودیت شدید تحرک می شود.

مدیریت بالینی کنونی FD با چالش‌های متعددی روبرو است: برای ضایعات موضعی و تک کانونی، کورتاژ و پیوند استخوان اولین درمان خط-است، اما نرخ عود پس از عمل بالا است (تقریباً 15٪-30٪)، و پیوند پیوند به شدت به کیفیت پایه استخوان بستگی دارد. برای ضایعات چند کانونی یا ضایعات مربوط به استخوان‌های حامل وزن-یا استخوان‌های جمجمه‌صورتی، جراحی از نظر فنی دشوار و بسیار تهاجمی است و برداشتن کامل را غیرقابل دسترس می‌سازد.

اگرچه بیس فسفونات ها می توانند درد استخوان را کاهش دهند، اما نمی توانند آسیب ریزمعماری استخوان را معکوس کنند یا خطر شکستگی های پاتولوژیک را کاهش دهند. داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی تنها به طور موقت تسکین درد می‌دهند، بدون اینکه علت اصلی را هدف قرار دهند، و استفاده طولانی‌مدت ممکن است باعث ایجاد واکنش‌های نامطلوب دستگاه گوارش شود.

بنابراین، نیاز فوری بالینی به یک عامل درمانی وجود دارد که بتواند کیفیت استخوان را بهبود بخشد، استحکام استخوان را افزایش دهد و اساساً پیشرفت FD را کاهش دهد. ظهور آن یک راه حل امیدوارکننده برای این معضل ارائه می دهد.

با هدف قرار دادن ویژگی های پاتولوژیک FD، اثرات درمانی را از طریق مسیرهای متعدد، با اقدامات اصلی بهبود تمایز BMSC های غیر طبیعی، ترویج تشکیل استخوان طبیعی و مهار تکثیر غیر طبیعی بافت فیبری اعمال می کند. مکانیسم های خاص به سه دسته اصلی تقسیم می شوند.
اول، جهت تمایز BMSCها را تنظیم می کند. BMSCها در بیماران FD تمایز غیرطبیعی با تمایز بیش از حد به سمت فیبروبلاست ها و تعهد استخوانی ناکافی را نشان می دهند.

با اتصال به گیرنده های PTH در BMSCها،پپتید تری پاراتیدمسیر سیگنال دهی Wnt/ -catenin را فعال می کند و فعال سازی بیش از حد مسیر cAMP/PKA را سرکوب می کند و در نتیجه تمایز غیر طبیعی BMSC را اصلاح می کند. این کار BMSCها را به سمت دودمان استخوانی هدایت می کند، تشکیل بافت فیبری غیرطبیعی را کاهش می دهد، تعداد و فعالیت استئوبلاست ها را افزایش می دهد و ترمیم طبیعی استخوان را تسهیل می کند.

دوم، ریزمعماری استخوان را بهبود می بخشد و استحکام استخوان را افزایش می دهد. استخوان ضایعه در FD تحت سلطه استخوان بافته شده نابالغ و بافت فیبری، با ترابکول های نازک، شکسته و قشر نازک است، که منجر به کاهش قابل توجه استحکام مکانیکی می شود.

تجویز متناوب آن استئوبلاست ها را برای سنتز ماتریکس استخوان تحریک می کند، ضخامت ترابکولار، کسر حجمی استخوان و تعداد ترابکولار را افزایش می دهد و در عین حال جدا شدن ترابکولار را کاهش می دهد. ریزمعماری استخوان آسیب دیده را ترمیم می کند و تبدیل استخوان بافته شده به استخوان لاملار بالغ را تقویت می کند و به طور قابل توجهی مکانیک استخوان ضایعه را تقویت می کند و خطر شکستگی پاتولوژیک را کاهش می دهد.

سوم، درد استخوان را تسکین می دهد و تحرک بیمار را بهبود می بخشد. درد استخوان در FD عمدتاً از تحریک عصبی توسط بافت استخوانی غیرطبیعی و بی ثباتی مکانیکی ناشی از اختلال ریزمعماری ناشی می شود. با تقویت استخوان سازی طبیعی و ترمیم ساختار استخوان آسیب دیده، فشرده سازی عصبی را کاهش می دهد. اثر استئوآنابولیک آن همچنین ثبات مکانیکی اسکلتی را بهبود می بخشد، درد تحمل وزن را کاهش می دهد و در نتیجه تحرک و کیفیت زندگی را افزایش می دهد. مطالعات آزمایشگاهی تایید می‌کنند که تمایز استخوانی BMSCهای مشتق از بیماران FD را به طور قابل‌توجهی بهبود می‌بخشد و بیان مارکرهای بافت فیبری غیرطبیعی را کاهش می‌دهد.

ایمپلنت های ارتوپدی (مانند مفاصل مصنوعی، دستگاه های تثبیت شکستگی، داربست های پیوند استخوان و غیره) به طور گسترده در جراحی های ارتوپدی از جمله تثبیت شکستگی، تعویض مفصل و ترمیم عیوب استخوان مورد استفاده قرار گرفته اند. پایداری آنها مستقیماً نتایج جراحی و پیش آگهی بیمار را تعیین می کند. پایداری ناکافی ایمپلنت باعث شل شدن، جابجایی و شکستگی ایمپلنت می شود که بیشتر منجر به عوارضی مانند شکست جراحی، شکستگی پروتز و عفونت می شود. این عوارض اغلب نیاز به جراحی تجدید نظر دارند، که هم رنج بیمار و هم هزینه های پزشکی را افزایش می دهد. با اثر قوی استئوآنابولیک،پپتید تری پاراتیدمی تواند یکپارچگی استخوانی بین ایمپلنت و استخوان میزبان را بهبود بخشد و کیفیت استخوان اطراف ایمپلنت را بهبود بخشد، در نتیجه پایداری طولانی مدت ایمپلنت های ارتوپدی را به میزان قابل توجهی افزایش می دهد، بروز عوارض را کاهش می دهد و پیش آگهی جراحی را بهینه می کند.

برای پایش بالینی، تعیین دقیق غلظت تری‌پاراتید در سرم انسانی مورد نیاز است، که معمولاً برای آن از کروماتوگرافی مایع با عملکرد بالا{1}}طیف‌سنجی جرمی پشت سر هم (LC-MS/MS) استفاده می‌شود. در این روش، تری پاراتید در سرم با استخراج فاز جامد، با قطعه PTH 1-34 موش به عنوان استاندارد داخلی استخراج می‌شود و با استفاده از نظارت بر یون شارژ چندگانه شناسایی می‌شود. کل زمان اجرا تنها 4 دقیقه است، با محدوده خطی 15.07-913.3 pg/mL (ضریب همبستگی بزرگتر یا مساوی 0.99). دقت و صحت هر دو الزامات سنجش های زیست تحلیلی را برآورده می کند. بدون نیاز به آنتی بادی، این روش به طور موثر تداخل ناشی از اتصال غیر اختصاصی را کاهش می‌دهد. این با موفقیت در مطالعات هم ارزی زیستی بالینی به کار گرفته شده است، و آنالیز سریع تعداد زیادی از نمونه های سرم را ممکن می سازد و پشتیبانی داده ها را برای تنظیم رژیم های دوز بالینی فراهم می کند.