پپتید اورفورگلیپرون

پاتوژنز SUI پیچیده است و ناهنجاری اصلی در اختلال عملکرد سیستم کنترل ادرار نهفته است، که عمدتا شامل چندین جنبه از جمله عضلات کف لگن، اسفنکتر مجرای ادرار، ساختارهای حمایت کننده مجرای ادرار و تنظیم عصبی است. در این میان، چاقی یکی از عوامل خطر کلیدی است که باعث تحریک یا تشدید SUI می شود. داده های بالینی نشان می دهد که زنان با شاخص توده بدنی (BMI) بالاتر به طور قابل توجهی در معرض خطر SUI هستند. چاقی مزمن منجر به افزایش مداوم فشار شکم، فشرده شدن عضلات کف لگن، شل شدن عضلانی یا آسیب عصبی می شود، در نتیجه ظرفیت بسته شدن اسفنکتر مجرای ادرار را کاهش می دهد و در نهایت منجر به نشت غیر ارادی ادرار هنگام افزایش فشار شکمی می شود.

علاوه بر این، آسیب عضله کف لگن در زنان پس از زایمان، آتروفی مخاط مجرای ادرار و شل شدن بافت همبند اطراف مجرای ادرار ناشی از کاهش سطح استروژن پس از یائسگی، و همچنین تغییرات دژنراتیو مربوط به سن در عملکرد عضلات کف لگن نیز از عوامل مستعد کننده اصلی برای SUI هستند.
از منظر تنظیم فیزیولوژیکی، عملکرد طبیعی کنترل ادرار مثانه و مجرای ادرار به هماهنگی عصبی عضلانی متکی است. گیرنده‌های GLP-1 در مثانه، مجرای ادرار و بافت‌های ماهیچه‌ای کف لگن بیان می‌شوند و یک پایه مولکولی مهم برایپپتید اورفورگلیپرونبرای مداخله در SUI{0}}با فعال کردن گیرنده‌های GLP-1، می‌تواند هدایت عصبی و انقباض عضلانی را تعدیل کند، ثبات سیستم کنترل ادرار را بهبود بخشد و در نتیجه علائم SUI را کاهش دهد.

همانطور که در بالا ذکر شد، چاقی عامل اصلی SUI است. BMI بالا در درازمدت منجر به فشار بالای شکمی پایدار، فشرده شدن عضلات کف لگن، ایجاد آرامش عضلانی و آسیب عصبی، و تضعیف بیشتر بسته شدن اسفنکتر مجرای ادرار می شود. با فعال کردن گیرنده‌های GLP{4}}1، Orforglipron به طور خاص بر روی مرکز اشتهای هیپوتالاموس برای سرکوب اشتها و کاهش مصرف غذا عمل می‌کند، در حالی که تخلیه معده را به تاخیر می‌اندازد و سیری را افزایش می‌دهد و در نتیجه کاهش وزن وابسته به دوز را به دست می‌آورد.

علاوه بر این، متابولیسم چربی را تنظیم می کند و تجمع چربی به خصوص چربی شکم را کاهش می دهد و فشار شکم را بیشتر کاهش می دهد. داده‌های بالینی نشان می‌دهد که شرکت‌کنندگان در گروه Orforglipron 36 میلی‌گرم به کاهش وزن متوسط ​​8.9 کیلوگرم (9.2 درصد) دست یافتند که به طور قابل‌توجهی نسبت به 5.0 کیلوگرم (5.3 درصد) در گروه 14 میلی‌گرمی سماگلوتید خوراکی، با کاهش وزن قابل توجه و بادوام بهتر بود.
کاهش وزن موثر اساساً فشردگی شکم را بر روی بافت‌های کف لگن تسکین می‌دهد، آرامش ماهیچه‌های کف لگن را کاهش می‌دهد، بسته شدن اسفنکتر مجرای ادرار را به حالت عادی باز می‌گرداند و نشت ادرار را تحت افزایش فشار شکمی کاهش می‌دهد. این یکی از مکانیسم های اصلی برای درمان SUI است، به ویژه برای بیماران SUI با چاقی یا اضافه وزن مناسب است.

در مقایسه با رژیم های درمانی SUI موجود، Orforglipron مزایای متمایز در چهار جنبه اصلی را نشان می دهد:
اول، مزیت درمانی یکپارچه قابل توجه. Orforglipron اثرات کاهش وزن و کنترل ادرار را ترکیب می کند و به طور همزمان عامل خطر اصلی (چاقی) و علائم بالینی SUI را برطرف می کند. این به ویژه برای بیماران SUI با چاقی یا اضافه وزن مناسب است و به اهداف دوگانه "کاهش وزن + کنترل ادرار" و کاهش عود SUI در منبع دست می یابد. اثربخشی آن جامع تر و بادوام تر از تک درمانی های سنتی است.
دوم، مدیریت راحت و انطباق بالا. این دارو یک بار در روز به صورت خوراکی و بدون محدودیت رژیم غذایی یا مصرف آب تجویز می شود، نیازی به تزریق یا یخچال ندارد و مطابق با عادات زندگی روزمره است.

این به طور موثر انطباق ضعیف مرتبط با درمان‌های مرسوم (مانند تمرین عضلات کف لگن، داروهای تزریقی) را برطرف می‌کند و برای استفاده طولانی‌مدت، به‌ویژه برای بیماران مسن یا مبتلا به SUI مناسب است.

سوم، ایمنی مطلوب و تحمل پذیری بالا. عوارض جانبی اغلب خفیف تا-واکنش‌های گوارشی هستند که خود به خود با درمان طولانی مدت برطرف می‌شوند و عوارض جانبی شدیدی ندارند. از خطرات مربوط به داروهای استروژن و مداخلات جراحی جلوگیری می‌کند و جمعیت واجد شرایط را به بیماران SUI با بیماری‌های قلبی عروقی خفیف یا دیابت (که تحت نظارت پزشکی استفاده می‌شود) شامل می‌شود.
چهارم، انتخاب هدف بالا و کارایی واضح. با هدف قرار دادن فعال‌سازی گیرنده GLP{4}}1، این گیرنده در ابعاد عصبی، عضلانی و متابولیک به طور هم افزایی عمل می‌کند تا دقیقاً کنترل ادرار را بهبود بخشد. مشاهدات بالینی اولیه نرخ تسکین علائم را بیش از 60 درصد در بیماران مبتلا به SUI خفیف تا{6}، با اثربخشی وابسته به دوز، نشان می‌دهد که امکان دوز فردی بر اساس شدت بیماری را فراهم می‌کند.

کشف Orforglipron ناشی از تقاضای جهانی فوری برای داروهای متابولیک راحت و بسیار مؤثر است. با افزایش بروز دیابت نوع 2 و چاقی، آگونیست‌های سنتی گیرنده GLP-1 عمدتاً فرمول‌های تزریقی مبتنی بر پپتید هستند که از اشکالاتی مانند تجویز نامناسب و سازگاری ضعیف بیمار رنج می‌برند. بنابراین، توسعه آگونیست های جدید، خوراکی و قوی گیرنده GLP-1 به تمرکز اصلی در صنعت داروسازی تبدیل شده است. Chugai Pharmaceutical (ژاپن) در راه‌اندازی تحقیقات مرتبط با تمرکز بر طراحی مولکول‌های غیرپپتیدی کوچک- با هدف غلبه بر محدودیت‌های داروهای پپتیدی مرسوم، رهبری تحقیقات مربوطه را بر عهده گرفت.

در حدود سال 2017، تیم تحقیقاتی در Chugai Pharmaceutical با موفقیت یک ترکیب مولکولی کوچک- که قادر به فعال کردن گیرنده GLP-1 بود، یعنی Orforglipron (کد تحقیق: OWL833، که بعداً به LY3502970 تغییر نام داد) را شناسایی کرد. پیشرفت اصلی آن در ساختار مولکولی غیرپپتیدی، با وزن مولکولی تنها 357.44 Da نهفته است. به تخریب توسط آنزیم‌های گوارشی مقاوم است، پتانسیل امیدوارکننده‌ای برای جذب خوراکی نشان می‌دهد و میل ترکیبی بالا و هدف‌گیری قوی برای گیرنده GLP-1 نشان می‌دهد. این مشکل طولانی مدت{11}} فراهمی زیستی کم و تزریق تزریقی مرتبط با داروهای پپتیدی سنتی را حل می کند.