پپساتین A

مکانیسم پاتولوژیک اصلی زخم معده آسیب به سد دفاعی مخاط معده و عدم تعادل هضم اسید/پپسین معده است. پپسین توسط سلول های اصلی معده ترشح می شود و به صورت پپسین در محیط اسید معده (pH) فعال می شود.<4). The latter can degrade proteins in food, but excessive activation can also digest the gastric mucosa itself, leading to ulcer formation. Research has shown that the activity of gastric protease is positively correlated with the severity of ulcers, and inhibiting its activity is one of the key strategies for treating gastric ulcers. It has extremely strong inhibitory activity against gastric protease, with an IC50 value of only 4.5 nM. Rat experiments have shown that oral administration of Pepstatin (0.5-50 mg/kg) can significantly reduce the incidence of pyloric ligation ulcers, and its mechanism is related to direct inhibition of gastric protease activity and reduction of gastric acid damage to gastric mucosa.

تحقیقات بیشتر تأیید کرده است که پپساتین می‌تواند عملکرد سدی سلول‌های اپیتلیال مخاط معده را با مهار تخریب پروتئین‌های اتصال محکم (مانند اکلودین و کلودین) به واسطه پروتئاز معده حفظ کند و در نتیجه آسیب مخاطی ناشی از ریفلاکس اسید معده را کاهش دهد. اگرچه پپساتین اثرات ضد زخم خوبی را در مدل های حیوانی نشان داده است، اما کاربرد بالینی آن هنوز با چالش هایی مواجه است. از یک سو، فراهمی زیستی خوراکی پپساتین طبیعی نسبتا کم است و پایداری و سرعت جذب آن باید از طریق اصلاح ساختاری یا فناوری فرمولاسیون نانو بهبود یابد. از سوی دیگر، استفاده طولانی مدت ممکن است عملکرد دستگاه گوارش را مهار کند و اثربخشی و ایمنی آن باید متعادل باشد. در حال حاضر، پپساتین بیشتر به عنوان یک ابزار تحقیقاتی برای کشف مکانیسم‌های زخم معده، به جای مستقیماً به عنوان یک داروی بالینی استفاده می‌شود.

GERD یک بیماری مزمن است که در اثر برگشت محتویات معده به مری ایجاد می شود و منجر به علائمی مانند سوزش سر دل و ریفلاکس اسید می شود. اسید معده (pH<2) is the main damaging factor for reflux, but when activated in an acidic environment, gastric protease can break down the mucosal barrier by degrading tight junction proteins and glycoproteins in the esophageal mucosa, leading to deep tissue damage. Research has shown that gastric protease activity is closely related to the severity of GERD and the risk of complications such as Barrett's esophagus. The study in Gastroenterology utilized acetylgastrin (Pepstatin analog) to specifically inhibit gastric protease activity, confirming that gastric protease reflux to the esophageal mucosa can break down the mucosal barrier by degrading occludin and claudin.

پپساتین Aمی تواند آسیب رفلاکس به مخاط مری را کاهش دهد و با مهار پروتئاز معده باعث ترمیم مخاط شود. علاوه بر این، پپساتین همچنین می‌تواند آپوپتوز ناشی از رفلاکس سلول‌های اپیتلیال مری را مهار کند و از یکپارچگی مخاط محافظت کند. در حال حاضر، درمان استاندارد GERD، مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPIs) است، اما برخی از بیماران پاسخ ضعیفی به PPI دارند یا مقاومت ایجاد می‌کنند. ترکیب پپساتین A و PPI ممکن است اثربخشی درمانی را از طریق مکانیسم دوگانه مهار ترشح اسید معده و مسدود کردن فعالیت پروتئاز معده، به ویژه برای بیماران مبتلا به GERD مقاوم به درمان، افزایش دهد. علاوه بر این، تجویز موضعی پپساتین (مانند ژل مری) می تواند عوارض جانبی سیستمیک را کاهش دهد و انطباق درمان را بهبود بخشد.

ویژگی های پاتولوژیک IBD (از جمله بیماری کرون و کولیت اولسراتیو) فعال شدن غیر طبیعی ایمنی مخاطی روده و التهاب مزمن است. کاتپسین D یک پروتئاز آسپارتیک است که در مخاط روده بیماران IBD تنظیم می شود. این التهاب روده و آسیب بافتی را با ترویج آزادسازی سایتوکاین‌های التهابی (مانند IL-6، TNF -) و آپوپتوز سلول‌های اپیتلیال روده تشدید می‌کند. پپساتین می تواند به طور خاص فعالیت پروتئاز D را مهار کند و در نتیجه اثر التهابی آن را مسدود کند. آزمایش‌های حیوانی نشان داده‌اند که درمان با پپساتین می‌تواند التهاب روده را در موش‌های مدل کولیت ناشی از DSS کاهش دهد، که با کاهش طول کولون، کاهش نمره آسیب بافت‌شناسی و کاهش سطح سایتوکاین‌های التهابی{10} آشکار می‌شود. مکانیسم ممکن است مربوط به مهار فعال شدن مسیر سیگنالینگ NF - κ B و کاهش آپوپتوز سلول های اپیتلیال روده باشد.

کاتپسین D در تومورهای مختلف دستگاه گوارش، مانند سرطان معده و سرطان روده بزرگ، بیش از حد بیان می شود. با تخریب پروتئین های ماتریکس خارج سلولی، مانند کلاژن و لامینین، تهاجم و متاستاز سلول های تومور را تقویت می کند. علاوه بر این، پروتئاز D می تواند فاکتورهای رگ زایی (مانند VEGF) را برای ترویج رگ زایی تومور فعال کند. پپساتین می‌تواند با مهار فعالیت پروتئاز D، تهاجم و متاستاز سلول‌های تومور را مسدود کند. در مدل های سرطان کولورکتال، می تواند رشد تومور و رگ زایی را مهار کند. علاوه بر این، پپساتین می‌تواند با القای آپوپتوز سلول‌های تومور (مانند تنظیم نسبت Bax/Bcl-2) و مهار اتوفاژی (مسدود کردن مسیر تخریب لیزوزومی در ترکیب با E-64d) اثرات ضد توموری داشته باشد.

ترکیب پپساتین با داروهای شیمی درمانی مانند 5-FU و اگزالیپلاتین ممکن است اثر ضد توموری را از طریق اثرات هم افزایی افزایش دهد. اما لازم است اطمینان حاصل شود که پپساتین فقط پروتئاز آسپارتیک مرتبط با تومور را مهار می کند و بر عملکرد طبیعی سلول تأثیر نمی گذارد. استفاده طولانی مدت ممکن است منجر به دور زدن مهار سلول های تومور با تنظیم مثبت سایر پروتئازها، مانند متالوپروتئینازهای ماتریکس شود. سیستم‌های تحویل هدفمند (مانند نانوذرات و داروهای کونژوگه آنتی‌بادی) باید برای افزایش غلظت دارو در بافت‌های تومور ایجاد شوند.