اسپری تیرزپاتیدفرمول دارویی جدیدی است که بر اساس تیرزپاتید ساخته شده است. Tilpolide اولین پلی پپتید تحریک کننده انسولین (GIP) وابسته به گلوکز و آگونیست گیرنده دوگانه پپتید-1 (GLP-1) وابسته به گلوکز است که توسط لیلی ساخته شده است. در حال حاضر عمدتاً به صورت تزریق زیر جلدی (مانند Mounjaro و Zepbound) برای درمان دیابت نوع 2 و چاقی استفاده می شود. در حالی که هدف اسپری تیرزپاتید دستیابی به جذب سریع و تجویز راحت داروها از طریق سیستم های تحویل مخاطی (مانند اسپری خوراکی یا اسپری بینی) است، در نتیجه بر محدودیت های آماده سازی تزریقی سنتی غلبه می کند. در سالهای اخیر، سیستمهای دارورسانی مخاطی پیشرفت چشمگیری در زمینه دارورسانی بهویژه با استفاده از فناوری نانو و میکروسیالها داشتهاند و جذب مخاطی داروهای مولکولی بزرگ مانند پپتیدها و پروتئینها را ممکن میسازند. به عنوان یک آگونیست گیرنده دوگانه مولکولی بزرگ، تحقیق در مورد انتقال مخاطی تیلپوتید به موضوع داغ تبدیل شده است. میزان همبودی بیماری های متابولیک (مانند دیابت و چاقی) و اختلالات عاطفی (مانند اضطراب و افسردگی) بالا است و روش های درمانی سنتی نمی توانند نیازهای تنظیم متابولیک و بهبود عاطفی را به طور همزمان برآورده کنند. Tilpotide اثرات بالقوه ضد اضطراب و ضد افسردگی را از طریق تنظیم دو طرفه محور مغز روده و محور HPA نشان می دهد. سیستم دارورسانی مخاطی می تواند این مزیت را بیشتر تقویت کند و از طریق شروع سریع و نفوذ مرکزی به مدیریت همزمان متابولیسم و احساسات دست یابد.
محصولات ما
تیرزپاتید COA
مکانیسم فیزیولوژیکی و روند محدود کننده سرعت جذب ریه اسپری تیرزپاتید
اسپری تیرزپاتیدبه عنوان یک آگونیست ابتکاری GLP{6}}1/GIP دو هدف، کارایی عالی در کاهش اشتها، افزایش مصرف انرژی، بهبود کنترل گلوکز خون و مدیریت وزن با فعال کردن مسیرهای سیگنالینگ گیرنده GLP-1 و GIP به طور همزمان نشان میدهد. مکانیسم فعال دوگانه منحصر به فرد آن پتانسیل زیادی در درمان دیابت نوع 2 و چاقی نشان می دهد. در حال حاضر، تیرزپاتید عمدتاً از طریق تزریق زیر جلدی تجویز می شود، اما مشکلاتی با پذیرش ضعیف بیمار و درد موضعی در روش تزریق وجود دارد. تجویز ریوی، به عنوان یک روش غیر تهاجمی تحویل دارو، دارای مزایایی مانند فراهمی زیستی بالا، شروع سریع و سازگاری خوب بیمار است که گزینه جدیدی را برای تحویل تیرزپاتید ارائه می دهد.
اساس فیزیولوژیکی جذب ریه
مشخصات تشریحی ریه ها
ریه ها اندام های تنفسی مهم در بدن انسان هستند و ناحیه جذب بسیار زیادی دارند. تعداد کل آلوئول ها در بزرگسالان حدود 300-400 میلیون است که مساحت کل آنها تا 100 متر مربع است که حدود 25 برابر سطح بدن است. دیواره آلوئول از یک لایه سلول های اپیتلیال تشکیل شده است و ضخامت سد هوای خونی تنها حدود 0.5 میکرومتر است که به داروها اجازه می دهد به سرعت به سلول های اپیتلیال آلوئول نفوذ کرده و وارد جریان خون شوند. علاوه بر این، ریهها دارای شبکهای غنی از مویرگها هستند، با مساحت کل تقریباً 90 متر مربع در اطراف آلوئولها و جریان خون بالا. پس از جذب دارو، می تواند به سرعت وارد گردش خون سیستمیک شود، از اثرات عبور اول جلوگیری کرده و در نتیجه فراهمی زیستی داروها را بهبود می بخشد.
ویژگی های فیزیولوژیکی ریه ها
فعالیت آنزیم در ریه ها نسبتا کم است و مقدار pH نزدیک به خنثی است (7.4). در مقایسه با محیط اسیدی خشن دستگاه گوارش، اثر تخریب داروهای پپتیدی نسبتاً کم است. این محیط نسبتا ملایم شرایط مساعدی را برای جذب داروهای پپتیدی فراهم می کند و از دست دادن داروها در طول فرآیند جذب را کاهش می دهد. در عین حال، روش تجویز غیر تهاجمی در ریهها از درد و ناراحتی ناشی از تزریق جلوگیری میکند، پذیرش و انطباق بیمار را بهبود میبخشد و بهویژه برای بیماران بیماری مزمن که نیاز به داروی طولانی مدت دارند مناسب است.
مکانیسم فیزیولوژیکی جذب ریه اسپری تیرزپاتید
رسوب دارو در ریه ها
اسپری تیرزپاتیددارو را به شکل ذرات معلق در هوا یا پودر خشک از طریق یک دستگاه استنشاقی خاص به ریه ها اسپری می کند. رسوب ذرات دارو در ریه ها عمدتاً تحت تأثیر عواملی مانند اندازه ذرات آئروسل، سرعت جریان هوای استنشاقی و نوع تنفسی است. به طور کلی، ذرات دارو با اندازه 2 تا 5 میکرون به احتمال زیاد در ناحیه آلوئولی رسوب می کنند و در نتیجه به جذب کارآمدی دست می یابند. هنگامی که بیماران دارو را استنشاق می کنند، ذرات بزرگتر مستعد رسوب در دستگاه تنفسی فوقانی هستند، در حالی که ذرات کوچکتر ممکن است از طریق بازدم خارج شوند. بنابراین، کنترل اندازه ذرات دارو برای اطمینان از رسوب موثر دارو در ریه ها کلیدی است.
انحلال داروها در لایه مخاطی
پس از رسوب ذرات دارو در ریه ها، ابتدا باید در مخاط تنفسی حل شوند تا فرآیند جذب تکمیل شود. لایه مخاطی تنفسی یکی از موانع جذب دارو است و ویسکوزیته و ترکیب آن می تواند بر سرعت انحلال داروها تأثیر بگذارد. مخاط عمدتاً از آب، موسین، لیپیدها و نمک های معدنی تشکیل شده است و دارای درجه خاصی از ویسکوالاستیسیته است. تیرزپاتید، به عنوان یک داروی پپتیدی، برای رسیدن به سطح سلول های اپیتلیال آلوئولی نیاز به غلبه بر اثر مانع لایه مخاطی دارد. سرعت انحلال داروها در مخاط به خواص فیزیکوشیمیایی آنها مانند چربی دوستی و اندازه مولکولی بستگی دارد. داروهایی که حلالیت چربی بالاتری دارند بیشتر در مخاط حل می شوند و در نتیجه سرعت جذب را تسریع می کنند.
نفوذ دارو از طریق سلول های اپیتلیال آلوئول
مولکول های دارو حل شده در مخاط باید از طریق سلول های اپیتلیال آلوئولی وارد جریان خون شوند. سلول های اپیتلیال آلوئولی عمدتاً از سلول های آلوئولی نوع I و II تشکیل شده اند. سلول های آلوئولی نوع I مسطح و نازک هستند و بیشتر سطح آلوئول ها را می پوشانند و به عنوان محل اصلی تبادل گاز عمل می کنند. سلول های آلوئولی نوع II وظیفه ترشح سورفکتانت ها را دارند. مولکول های دارو می توانند از طریق انتشار غیرفعال، انتقال فعال و سایر روش ها از سلول های اپیتلیال آلوئولی عبور کنند. برای داروهای پپتیدی مولکولی کوچک مانند تیرزپاتید، آنها عمدتاً به صورت غیرفعال از طریق غشای سلولی پخش می شوند. حلالیت چربی، اندازه مولکولی و بار داروها می تواند بر توانایی آنها برای نفوذ به غشای سلولی تأثیر بگذارد. هر چه چربی دوستی بیشتر باشد، مولکول کوچکتر است و نفوذ مولکول های بدون بار دارو به غشای سلولی آسان تر است.
وارد جریان خون می شود
دارو پس از عبور از سلول های اپیتلیال آلوئول وارد مویرگ های اطراف آلوئول شده و سپس از طریق سیاهرگ ریوی وارد دهلیز چپ شده و در نهایت وارد گردش خون سیستمیک می شود. به دلیل جریان خون فراوان در ریهها، داروها میتوانند به سرعت در بافتها و اندامهای مختلف در سراسر بدن پخش شوند و اثرات درمانی داشته باشند. در مقایسه با تزریق زیر جلدی، تجویز ریوی می تواند غلظت موثر دارو در خون را سریعتر به دست آورد، در نتیجه اثرات درمانی را سریعتر اعمال می کند. به عنوان مثال، در درمان دیابت، انسولین تزریق شده به ریه می تواند در عرض 7 تا 20 دقیقه به حداکثر غلظت خون برسد، در حالی که تزریق زیر جلدی 30 تا 60 دقیقه طول می کشد.
عوامل کلیدی موثر بر جذب ریوی اسپری تیرزپاتید
خواص فیزیکوشیمیایی داروها مانند حلالیت در چربی، اندازه مولکولی و اندازه ذرات، تأثیر قابل توجهی بر جذب ریه دارند. داروهایی با حلالیت چربی بالا به احتمال زیاد به غشای لیپیدی سلول های اپیتلیال آلوئولی نفوذ می کنند و در نتیجه سرعت جذب را تسریع می کنند. به عنوان مثال، داروهای محلول در چربی مانند کورتیزون، هیدروکورتیزون و دگزامتازون به راحتی از طریق غشاهای لیپیدی با نیمه عمر تقریباً 1.0-1.7 دقیقه جذب می شوند. ترکیبات محلول در آب عمدتاً از طریق مسیرهای سلولی جذب میشوند و جذب کندتر از داروهای چربی دوست مانند نمکهای آمونیوم چهارتایی، نمکهای هیپورات و مانیتول است و نیمه عمر جذب آن 70-45 دقیقه است. اندازه مولکولی داروها نیز می تواند بر سرعت جذب تأثیر بگذارد، به طوری که داروهای مولکولی کوچک سریعتر و داروهای مولکولی بزرگ نسبتاً کندتر جذب می شوند. وقتی جرم مولکولی نسبی کمتر از 1000 باشد، اثر جرم مولکولی نسبی بر سرعت جذب معنیدار نیست. علاوه بر این، اندازه ذرات دارو مستقیماً بر محل رسوب آنها در ریه ها تأثیر می گذارد و کنترل اندازه ذرات بین 2 تا 5 میکرون برای اطمینان از رسوب مؤثر دارو در ناحیه آلوئولی کلیدی است.
طراحی دستگاه های استنشاقی برای کارایی دارورسانی و سرعت رسوب ریه بسیار مهم است. در حال حاضر، فرمهای دارویی جدید و آمادهسازیها برای تجویز ریه عمدتاً شامل استنشاقهای کمی، اسپریها، استنشاقهای پودر خشک، میکروسفرها و لیپوزومها است. استفاده از داروهای استنشاقی کمی آسان، قابل اعتماد و بادوام است و دارو به راحتی توسط باکتری ها آلوده نمی شود. با این حال، مشکلاتی مانند عدم هماهنگی بین شروع- و استنشاق، و تفاوت های فردی بزرگ در بین بیماران وجود دارد. اسپری می تواند باعث شود دوز زیادی از دارو به عمق ریه برسد و از ناسازگاری بین دارو و پیشرانه، استنشاق و شروع ناسازگاری و سایر مشکلات جلوگیری کند. استنشاق کننده های پودر خشک با تنفس فعال می شوند و بر مشکل انتشار و استنشاق ناسازگار دارو غلبه می کنند و برای انواع داروها از جمله مولکول های زیستی مانند پروتئین ها و پپتیدها مناسب هستند. دستگاه های استنشاقی مختلف ویژگی ها و کاربرد متفاوتی دارند و انتخاب دستگاه استنشاقی مناسب می تواند کارایی جذب ریه داروها را بهبود بخشد.
حجم تنفس، تعداد تنفس و نوع بیمار به محل رسیدن ذرات آئروسل به ریه ها مربوط می شود. به طور کلی، مقدار ذرات دارو که وارد سیستم تنفسی می شود با تعداد تنفس متناسب و با تعداد تنفس نسبت معکوس دارد. استنشاق کوتاه و سریع می تواند حرکت ذرات دارو را افزایش دهد و احتمال رسوب آنها در نای دستگاه تنفسی را افزایش دهد و میزان رسیدن دارو به آلوئول را کاهش دهد. و یک استنشاق نازک و طولانی می تواند به داروها اجازه دهد تا به قسمت های عمیق ریه ها مانند آلوئول ها برسند. نگه داشتن کوتاه نفس بین دو نفس می تواند رسوب ذرات دارو را به تاخیر بیندازد. گاهی اوقات برای دستیابی به حداکثر اثر تجویز ریوی، نگه داشتن نفس به مدت 5-10 ثانیه پس از استنشاق دارو متداول است. بنابراین، راهنمایی بیماران در مورد الگوی صحیح تنفس برای بهبود اثر جذب ریوی داروها بسیار مهم است.
فرآیند محدود کردن سرعت و استراتژی بهینهسازی جذب ریه اسپری تیرزپاتید
مرحله محدود کردن سرعت: رسوب ذرات دارو در ریه ها یک مرحله مهم در جذب ریه است، اما تحت تأثیر عوامل مختلفی مانند اندازه ذرات و سرعت جریان هوای استنشاقی است. ذرات بزرگتر دارو مستعد رسوب در دستگاه تنفسی فوقانی هستند، در حالی که ذرات کوچکتر ممکن است از طریق بازدم خارج شوند که منجر به کاهش سرعت رسوب دارو در ریه ها می شود.
استراتژی بهینه سازی: با بهینه سازی طراحی دستگاه استنشاق و کنترل اندازه ذرات دارو تا 2-5 میکرون می توان میزان رسوب داروها در ناحیه آلوئولی را بهبود بخشید. به عنوان مثال، استفاده از فناوری میکرونیزه کردن و دستگاه های جدید دارورسانی، ذرات دارو را قادر می سازد تا با دقت بیشتری به محل مورد نظر برسند. در عین حال، راهنمایی بیماران در مورد الگوی صحیح تنفس، با استفاده از دمهای نازک و بلند و نگه داشتن نفس مناسب، میتواند به بهبود میزان رسوب ریوی داروها نیز کمک کند.
اثر مانع لایه مخاطی
مرحله محدود کردن سرعت: لایه مخاطی دستگاه تنفسی یکی از موانع جذب دارو است و ویسکوزیته و ترکیب آن می تواند بر سرعت انحلال داروها تأثیر بگذارد. داروها برای رسیدن به سطح سلول های اپیتلیال آلوئولی باید بر اثر مانع لایه مخاطی غلبه کنند. برای برخی از داروها با ویسکوزیته قوی، سرعت انحلال در مخاط آهسته است که می تواند جذب دارو را محدود کند.
استراتژی بهینهسازی: افزودن تقویتکنندههای جذب مناسب، مانند سورفکتانتها، حلکنندههای موکوس و غیره، به فرمولهای دارویی میتواند ویسکوزیته لایه مخاطی را کاهش داده و انحلال و نفوذ دارو را تقویت کند. به عنوان مثال، افزودن مشتق انامین فنیلیلین اتیل استواستات می تواند به طور قابل توجهی جذب انسولین را در رکتوم بهبود بخشد و یک اصل مشابه را می توان برای تجویز ریوی نیز اعمال کرد. علاوه بر این، بهینه سازی خواص فیزیکوشیمیایی داروها و بهبود حلالیت چربی آنها نیز به انحلال و جذب داروها در مخاط کمک می کند.
پیوند محدود کننده سرعت: اتصالات محکم بین سلول های اپیتلیال آلوئولی یکی از موانع اصلی برای جذب پروتئین و پپتید دارو است. این اتصالات محکم عبور داروهای مولکولی بزرگ را محدود می کند و ورود آنها به جریان خون را دشوار می کند.
استراتژی بهینهسازی: اتخاذ سیستمهای دارورسانی جدید مانند لیپوزومها و میکروسفرها میتواند از داروها در برابر تخریب آنزیمی محافظت کند و اتصالات محکم را از طریق فاگوسیتوز سلولی یا انتقال بایپس سلولی دور بزند و در نتیجه کارایی جذب دارو را بهبود بخشد. به عنوان مثال، لیپوزوم های انسولین می توانند جذب انسولین به گردش خون سیستمیک از طریق ریه ها را کاهش دهند، جذب انسولین توسط ریه ها را افزایش دهند و در نتیجه اثر هیپوگلیسمی آن را طولانی تر کنند. علاوه بر این، اصلاح داروها از طریق تکنیک های مهندسی ژنتیک برای تغییر ساختار مولکولی آنها نیز ممکن است به بهبود توانایی آنها در نفوذ به اتصالات بین سلولی محکم کمک کند.
متابولیسم آنزیم
مرحله محدود کردن سرعت: آنزیم های متابولیک مختلفی در مخاط تنفسی مانند فسفاتاز و پپتیداز وجود دارد. داروها ممکن است در بافت اپیتلیال ریه ها پاک یا متابولیزه شوند و در نتیجه فعالیت خود را از دست بدهند. آزمایشات نشان داده است که سروتونین، نوراپی نفرین، پروستاگلاندین E2، آدنوزین تری فسفات، برادی کینین و سایر مواد همگی می توانند در ریه ها متابولیزه شوند. متابولیسم آنزیم نیز یکی از عوامل بازدارنده برای جذب دارو در ریه است.
استراتژی بهینهسازی: افزودن مهارکنندههای پروتئاز به فرمولهای دارویی میتواند فعالیت آنزیم را مهار کند، متابولیسم و تجزیه دارو را کاهش دهد و فراهمی زیستی دارو را بهبود بخشد. به عنوان مثال، استفاده ترکیبی با مهارکننده های پروتئاز یک روش موثر برای بهبود جذب انسولین در ریه ها است. علاوه بر این، بهینه سازی ساختار شیمیایی داروها و بهبود پایداری آنها در برابر آنزیم ها نیز می تواند به کاهش متابولیسم دارو در ریه ها کمک کند.
تگ های محبوب: اسپری تیرزپاتید، تولید کنندگان اسپری تیرزپاتید چین، تامین کنندگان, تزریق AOD 9604کپسولهای بیوگلوتاید NA 931کپسول سماگلوتیدقرصهای سماگلوتایدتزریق پپتید سماگلوتیدکپسول تیرزپاتید
