تزریق آبالوپاراتید

تزریق آبالوپاراتیدیک پپتید 34 آمینو اسیدی مصنوعی است که آنالوگ پروتئین مرتبط با هورمون پاراتیروئید (PTHrP) است. با فعال کردن انتخابی گیرنده هورمون پاراتیروئید نوع 1 (PTH1R) عمل می کند. PTH1R متعلق به خانواده گیرنده های جفت شده با پروتئین G است که عمدتاً در استخوان ها و کلیه ها بیان می شود و هدف مهمی برای درمان پوکی استخوان است. پس از اتصال به PTH1R، Abaparatide مسیر سیگنالینگ آدنوزین مونوفسفات حلقوی داخل سلولی (cAMP) - پروتئین کیناز A (PKA) را فعال می‌کند و باعث افزایش تکثیر و تمایز استئوبلاست می‌شود. در مقایسه با تری پاراتید (PTH1-34)، آباپاراتید نسبت به فعال کردن PTH1R تمایل دارد، به جای فعالیت استئوکلاست، تمایل بیشتری به ترویج فعالیت استخوان زایی دارد و در نتیجه عدم تعادل بازسازی استخوان را بهبود می بخشد.

​

آبالوپاراتید\آبالوپاراتیداستاتCOA

گواهی تجزیه و تحلیل
نام مرکب	آبالوپاراتید
درجه	درجه دارویی
شماره CAS	247062-33-5
مقدار	10g
استاندارد بسته بندی	کیسه پلی اتیلن + کیسه فویل آلی
سازنده	Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd
شماره لات	202601090058
MFG	9 ژانویه 2026
انقضا	8 ژانویه 2029
ساختار
مورد	استاندارد سازمانی	نتیجه تحلیل
ظاهر	پودر سفید یا تقریباً سفید	مطابقت دارد
محتوای آب	کمتر یا مساوی 5.0٪	0.48%
ضرر در خشک شدن	کمتر یا مساوی 1.0٪	0.35%
فلزات سنگین	سرب کمتر یا مساوی 0.5ppm	N.D.
	کمتر یا مساوی 0.5ppm	N.D.
	جیوه کمتر یا مساوی 0.5ppm	N.D.
	سی دی کمتر یا مساوی 0.5ppm	N.D.
خلوص (HPLC)	بزرگتر یا مساوی 99.0٪	99.90%
نجاست منفرد	<0.8%	0.57%
تعداد کل میکروبی	کمتر یا مساوی 750cfu/g	170
ای کولی	کمتر یا مساوی 2MPN/g	N.D.
سالمونلا	N.D.	N.D.
اتانول (توسط GC)	کمتر یا مساوی 5000ppm	500ppm
ذخیره سازی	در جای در بسته، تاریک و خشک زیر 2 تا 8 درجه نگهداری شود

تزریق آبالوپاراتیدبه عنوان یک آنالوگ 34 پپتیدی از پپتید مرتبط با هورمون پاراتیروئید (PTHrP)، جوهر فارماکولوژیکی اصلی دستکاری دقیق "شخصیت دوگانه" گیرنده PTH1R را دارد - با تثبیت انتخابی ترکیب خاص گیرنده، هدایت کردن علامت مکانی و زمانی بین PKA و توقف علامت‌های زمانی بین PKA و C جداسازی دقیق تشکیل و تحلیل استخوان

PTH1R متعلق به گیرنده جفت شده پروتئین کلاس B (GPCR) است و ویژگی اصلی بیولوژیکی آن وجود دو ترکیب متقابل منحصر به فرد است، R0 (پروتئین G ترکیب نشده با میل ترکیبی بالا) و RG (ترکیب ترکیبی میل ترکیبی بالا با پروتئین G)، که به ترتیب بر علامت سلولی کاملاً متفاوت cAM قوی غالب هستند. - فعال‌سازی دستگیرین و سیگنال cAMP غشای سلولی گذرا+ پیوند ضعیف - آرستین، که اساس مولکولی «شخصیت دوگانه» گیرنده را تشکیل می‌دهد.
 

ترکیب R0 به جفت شدن پروتئین G وابسته نیست و حلقه سوم درون سلولی گیرنده (ICL3) با انتهای C-به شدت فسفریله شده است. دامنه خارج سلولی (ECD) و دامنه گذرنده (TMD) در یک ترکیب "بسته" هستند، با میل ترکیبی بسیار بالا برای لیگاندها (Kd)<1nM).
ویژگی‌های سیگنال: پس از اتصال لیگاند، ترکیب R0 به سرعت - دستگیری 1/2 را جذب می‌کند، که واسطه جذب به درون اندوزوم اولیه توسط گیرنده و فعال کردن مداوم Gs{4}}آدنیلات سیکلاز (AC) بر روی غشای آندوزوم، تولید یک سیگنال cAMP پایدار برای 60{0} دقیقه{6} به طور همزمان، جفت شدن قوی با Gq مسیر PLC-IP3-Ca2+ را فعال می کند و به طور قابل توجهی بیان ژن های مرتبط با تحلیل استخوان را ارتقا می دهد.

سوگیری عملکردی: عمدتاً بر روی فعال سازی استئوکلاست ها و تنظیم هموستاز کلسیم متمرکز است، با اثرات استخوان زایی همراه با تحلیل قوی استخوان، ترکیب اصلی محرک هیپرکلسمی و عدم تعادل استخوان است.
ترجیح لیگاند: تری پاراتید (PTH 1-34) دارای میل ترکیبی 3.2 برابری برای ترکیب R0 در مقایسه با RG است که آن را به یک لیگاند بایاس R0 تبدیل می کند.

ترکیب RG: شخصیت مصنوعی کوتاه مدت سیگنال های گذرا
ویژگی های ساختاری: ترکیب RG به شدت به جفت شدن پروتئین Gs بستگی دارد، با سطوح فسفوریلاسیون پایین در انتهای C- گیرنده ICL3. ECD{2}}TMD یک ترکیب «باز» را نشان می‌دهد و با اتصال لیگاند، به سرعت GDP پروتئین G را آغاز می‌کند-تبادل GTP با میل ترکیبی متوسط ​​(Kd 1-5nM).

ویژگی‌های سیگنال: اتصال لیگاند فقط Gs-AC را روی سطح غشای سلولی فعال می‌کند و یک سیگنال cAMP آنی را به مدت 15-30 دقیقه تولید می‌کند، که به سرعت پس از پیک سیگنال تجزیه می‌شود. تقریباً جداسازی Gq، جذب بسیار ضعیف - آرستین، اندوسیتوز تاخیری گیرنده‌ها، و سیگنال‌دهی کم‌چیز داخل سلولی cAMP.
ترجیح عملکردی: عمدتاً با تکثیر و تمایز استئوبلاست‌ها، سنتز ماتریکس استخوان، فعال‌سازی ضعیف تحلیل استخوان، و اثر بسیار کم کلسیم بالا مشخص می‌شود که آن را به ترکیبی ایده‌آل برای متابولیسم سنتز استخوان تبدیل می‌کند.
ترجیح لیگاند: آبالوتاید میل ترکیبی با ترکیب RG 8.7 برابر R0 است، که آن را تنها داروی بالینی با سوگیری RG در حال حاضر در دسترس است.

سوئیچ مولکولی "شخصیت دوگانه": مکان کلیدی مبهم انتقال ساختاری PTH1R

 

انتقال ساختاری PTH1R توسط سه باقیمانده کلیدی مبهم تنظیم می شود که بایاس سیگنال لیگاند را تعیین می کند:
His223 (ICL2): به شدت به - arrestin در ترکیب R0 متصل می شود و توسط Gs در ترکیب RG مسدود می شود و جذب - دستگیری را مسدود می کند.
Ser489/Ser493 (C-پایانه): فسفریله شده توسط GRK4/6 در ترکیب R0، به عنوان یک - محل اتصال آرستین عمل می‌کند. فسفوریلاسیون در ترکیب RG مهار می شود و - آرستین نمی تواند به طور پایدار متصل شود.
Phe334 (TMD6): TMD6 در ساختار RG به سمت خارج جابجا می شود و جیب اتصال G را باز می کند. نفوذ TMD6 در ترکیب R0، تفکیک Gs، و افزایش - اتصال دستگیرین.

منبع اطلاعات مرجع:

1. ویلارداگا جی پی، و همکاران. اساس مولکولی سیگنالینگ و قاچاق گیرنده هورمون پاراتیروئید: یک الگوی خانواده B GPCR. Trends Pharmacol Sci. 2012
2. دین تی و همکاران انتخاب‌پذیری اتصال آبالوپاراتید برای PTH-روش‌های گیرنده نوع 1 و تأثیرات آن بر سیگنال‌دهی پایین‌دست. غدد درون ریز{4}}
3. White AD و همکاران سیگنال دهی گیرنده هورمون پاراتیروئید اندوزومی Am J Physiol Cell Physiol. 2022.
4. Sutkeviciute I، و همکاران. سوگیری فضایی در تولید cAMP پاسخ های بیولوژیکی به فعال شدن گیرنده PTH نوع 1 را تعیین می کند. جی بیول شیم. 2022.
5. مجله فارماکولوژی چینی پیشرفت در توسعه دینامیک ساختاری و آگونیست های سوگیری برای -GPCR های کلاس B دو هزار و بیست و چهار-

تزریق آبالوپاراتیددارای 76% همسانی با PTHrP طبیعی (1-34) و تنها 41% همولوژی با PTH (1-34). سه جایگزینی غیر محافظه‌کار اسید آمینه، کلید قفل کردن دقیق ترکیب RG و شکستن تعادل "شخصیت دوگانه" PTH1R است که کاملاً آن را از تعصب R0 تری‌پاراتید متمایز می‌کند.

مقام بیست و دوم: Asp → Glu-افزایش انتخابی G s

 

اثر طاقچه ساختاری: زنجیره جانبی 22 Asp از PTHrP طبیعی کوتاه است و پیوند هیدروژنی ضعیفی دارد که به راحتی می تواند منجر به تغییر ساختار گیرنده به سمت R0 شود. آبالوتید با Glu جایگزین می شود، زنجیره جانبی با 1 CH2 گسترش می یابد، و گروه کربوکسیل یک پیوند هیدروژنی دوگانه با Arg231 در ترکیب RG تشکیل می دهد، که به طور قابل توجهی پایداری جفت شدن Gs را افزایش می دهد.
تأثیر ابهام سیگنال: ثابت اتصال G s 2.8 برابر افزایش یافت، سیگنال cAMP EC50 2.3 برابر (0.8nM در مقابل 1.8nM) کاهش یافت، و راندمان فعال سازی گذرا cAMP غشای سلولی به طور قابل توجهی بهبود یافت.
قفل کردن منسجم: مانع فضایی Glu22 از هجوم TMD6 جلوگیری می‌کند، از انتقال ساختاری گیرنده به R0 جلوگیری می‌کند و به طور مداوم از - محل اتصال آرستین محافظت می‌کند (His223، Ser489).

موقعیت بیست و هشتم: گلوتامین (Gln)→ لوسین (Leu) - بازسازی برهمکنش آبگریز

 

اثر طاقچه ساختاری: 28th Gln PTHrP طبیعی یک باقیمانده قطبی با سازگاری ضعیف با جیب آبگریز گیرنده ECD است. آبالوتید با Leu آبگریز جایگزین می‌شود و خوشه‌های آبگریز قوی را با Phe108 و Val129 گیرنده ECD تشکیل می‌دهد، که دقیقاً با رابط باز ECD{3}}TMD در ترکیب RG سازگار می‌شود.
تاثیر طاقچه سیگنال: میل ترکیبی RG 4.1 برابر افزایش یافت، میل ترکیبی R0 تا 52٪ کاهش یافت و نسبت انتخاب ساختاری (RG/R0) از 1.2 به 8.7 افزایش یافت.
مهار اندوسیتوز: Leu28 رابط اتصال آبگریز بین لیگاند و - آرستین را مختل می‌کند و در نتیجه باعث کاهش 61 درصدی راندمان جذب - آرستین می‌شود. اندوسیتوز گیرنده تا 60 دقیقه به تاخیر می افتد (در مقایسه با 15 دقیقه برای تری پاراتید).

موقعیت 34: گلوتامین (Gln) → 2-متیلانین (Aib) - تنظیم مانع فضایی C ترمینال

 

اثر ساختاری: 34th Gln از PTHrP طبیعی یک باقیمانده انعطاف پذیر است که به راحتی تغییرات ساختاری را در انتهای C{1}} گیرنده القا می کند و فسفوریلاسیون GRK را ترویج می کند. آبالوتید با اسید آمینه غیر طبیعی Aib جایگزین می‌شود و یک مانع فضایی سفت و سخت در انتهای C- ایجاد می‌کند تا از نزدیک شدن گیرنده به ICL3 جلوگیری کند.
تأثیر سیگنال: سطح فسفوریلاسیون Ser489/Ser493 با واسطه GRK4/6 تا 73% کاهش یافت، اتصال پایدار - آرستین به طور کامل مسدود شد و سیگنال cAMP داخل سلولی تقریباً ناپدید شد.
شتاب پایان سیگنال: Aib34 پایداری کمپلکس‌های گیرنده لیگاند را کاهش می‌دهد، نیمه عمر تجزیه لیگاند (τ خاموش) را به 30 ثانیه (180 ثانیه برای تری‌پاراتید) کوتاه می‌کند و به سرعت سیگنال‌های cAMP را خاتمه می‌دهد.

منبع اطلاعات مرجع:

1. هاترسلی جی و همکاران شناسایی مولکولی دو هورمون درون زا توسط گیرنده هورمون پاراتیروئید انسانی-1. جی بیول شیم{2}}
2. پپتید-DB. Abaloparatide: Molecular Modification & Conformational Selectivity. 2026.
3. Leder BZ و همکاران. سیگنال دهی افتراقی و اقدامات آنابولیک آبالوپاراتید و تری پاراتید در استئوبلاست های انسانی. J Bone Miner Res. 2021.
4. MCE. Abaloparatide (BA 058) Structural & Pharmacological Properties. 2026.
5. مجله شیمی دارویی. کاربرد اصلاحات غیر طبیعی اسید آمینه در آگونیست های بایاس GPCR دو هزار و بیست-

غشای سلولی: میدان اصلی اصلی سیگنالینگ cAMP

 

92 درصد از سیگنال cAMP ازتزریق آبالوپاراتیدبر روی غشای سلولی متمرکز شده است و ترکیب RG به شدت بر روی سطح غشای استئوبلاست PTH1R بیان می شود. سیگنال مستقیماً بدون از دست دادن فضایی به عامل استخوان زایی منتقل می شود.
cAMP غشای سلولی ترجیحاً PKA متصل به غشاء را فعال می‌کند و تنظیم گیرنده‌های غشای استئوبلاست و کانال‌های یونی (مانند Ca2+- ATPase) را هدف قرار می‌دهد، رسوب کلسیم و فسفر و کانی‌سازی ماتریکس استخوان را ترویج می‌کند.

بدنه داخلی: مهار سیگنال دستگیرین - خارج از خانه

 

میزان اندوسیتوز گیرنده های واسطه آبالوتید تنها 24 درصد است (78 درصد برای تری پاراتید)، و تقریباً هیچ جفت گیرنده های Gs در اندوزوم وجود ندارد. سیگنال cAMP در اندوزوم کمتر از 5 درصد غشای سلولی است.
آرستین اندوزومی - نمی‌تواند کمپلکس‌های سیگنالی تشکیل دهد، مسیرهای ERK و JNK شبکه آندوزومی را فعال نمی‌کند و رونویسی ژن‌های تحلیل استخوان پایدار (مانند RANKL و CTSK) را مسدود می‌کند.

ورود موثر سیگنال های استخوان زایی به هسته و رهگیری سیگنال های استئوکلاست

 

CAMP PKA فسفریله Runx2/Osterix به سرعت وارد هسته می شود (10 دقیقه) و به پروموتر ژن استخوان زا متصل می شود و در نتیجه فعالیت رونویسی 3.7 برابر افزایش می یابد.
به دلیل شدت ضعیف و مدت زمان کوتاه، سیگنال - arrestin-ERK نمی تواند به طور موثر وارد هسته شود و فعال شدن فاکتورهای رونویسی مربوط به استئوکلاست (NFATc1, c-Fos) مهار می شود. نسبت RANKL/OPG فقط 38 درصد افزایش می یابد (تری پاراتید 112 درصد است).

منبع اطلاعات مرجع:

1. ویلارداگا جی پی، و همکاران. گیرنده PTH-1 بینش مکانیکی سیگنالینگ و چشم‌اندازهای درمانی. Nat Rev Endocrinol. 2023.
2. Whalen EP و همکاران. درگیری اولیه قابل مقایسه مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی توسط لیگاندهای گیرنده هورمون پاراتیروئید. J Bone Miner Res. 2021.
3. فرولیک دبلیو و همکاران آبالوپاراتید نسبت به تری پاراتید پاسخ استئوآنابولیک بیشتر و تحریک cAMP و جذب -آرستین بالاتری نشان می‌دهد. J Pharmacol Exp Ther. 2020.

تگ های محبوب: تزریق آبلوپاراتید، تولید کنندگان تزریق آبلوپاراتید چین، تامین کنندگان, کرم CJC 1295, سی‌جی‌سی ۱۲۹۵ بدون دی‌اکسید کربن ۲ میلی‌گرم, تزریق HCG 5000iu, کرم IGF 1 LR3, تزریق PT 141, پودر سرمورلین استات